依折麦布片说明书

篇一：依折麦布片剂说明书-Schering-Plough Products LLC

依折麦布片剂说明书-Schering-Plough Products LLC

【药品名称】

通用名称：依折麦布片

商品名称：益适纯? EZETROL? 英文名称：Ezetimibe Tablets 汉语拼音：Yizhemaibu Pian 【成分】

依折麦布 化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮

化学结构式：

分子式：C24H21F2NO3 分子量：409.4

【性状】 本品为白色或类白色片。 【适应症】

原发性高胆固醇血症

本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症） 本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。 【规格】 10mg。 【用法与用量】

患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。

本品推荐剂量为每天一次,每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。

药物在老年患者中的应用 老年患者不需要调整剂量。 药物在儿童患者中的应用

年龄大于等于10岁的儿童及青少年：不需要调整剂量。 小于10岁儿童：不推荐应用本品。 药物用于肝功能受损患者

轻度肝功能受损患者不需要调整剂量（Child-Pugh评分在5或6）（见【药代动力学】）。 药物用于肾功能受损患者

肾功能受损患者不需要调整剂量。 与胆酸鳌合剂合用

应在服用胆酸鳌合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。 【不良反应】

在为期8～14周的临床研究中，3366位患者每天单独或与他汀类联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。

在单独应用本品的患者（n=1691）、与他汀类联合应用的患者（n=1675）中，常见的（≥1/100，<1/10）与药物相关的不良反应情况如下：

单独应用本品：头痛、腹痛、腹泻

与他汀类联合应用：头痛、乏力；腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心；ALT升高、AST升高；肌痛。

实验室指标：

在本品单独应用的对照临床研究中，本品（0.5%）与安慰剂(0.3%)造成的转氨酶升高（ALT和/或AST≥正常值上限3倍）发生率相近。在本品与他汀类联合应用研究中，联合应用本品与他汀类的患者中转氨酶升高的发生率为1.3%，单独应用他汀类的患者中的发生率为0.4%。但这种转氨酶升高并无临床表现，且与胆汁郁积无关，且在中断或继续治疗后均降到正常值。

单独应用本品或与他汀类联合应用所造成的CPK的升高（≥正常值上限10倍）分别与服用安慰剂或单独应用他汀类相似。

本品上市后报告的不良反应(忽略因果关系评价)：过敏反应，包括速发型过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和荨麻疹；关节痛；肌痛；CPK增加；肝转氨酶增加；肝炎；血小板减少症；胰腺炎；呕吐；胆结石；胆囊炎；肌病变/横纹肌溶解症状则非常罕见。 【禁忌】

对本品任何成份过敏者。

活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者

所有HMG-CoA还原酶抑制剂被限制使用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用药于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考HMG-CoA还原酶抑制剂产品标签（见孕妇及哺乳期妇女用药）。 【注意事项】

当本品与他汀类联合应用时，请参考该他汀类药物的使用说明书。

肝酶作用

在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶连续性升高（≥正常值上限3倍）。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定,同时参照他汀类的说明。

骨骼肌

在临床研究中，与对照组相比（安慰剂或单独使用他汀类药物），未发现本品引起的肌病变与横纹肌溶解症状。而肌病变与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。本品引起CPK大于正常值上限10倍的发生率为0.2%，安慰剂发生率为0.1%，本品与他汀类药物联用发生率为0.1%，单独使用他汀类药物发生率为0.4%。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解的病例（肌病与横纹肌溶解是否与药物相关尚不明确）。大多数出现横纹肌溶解症状的病人服用本品前正在服用他汀类药物。但单独使用本品及本品与已知增加横纹肌溶解危险性的相关药物合用时，则很少报告横纹肌溶解的病例。所有病人在开始本品的治疗时，应被告知肌病发生的危险性，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌病、触痛或无力。如果患者诊断出或怀疑为肌病时，应立即停用本品以及正在合用的任何一种他汀类药物。出现以上的症状以及肌酸磷酸激酶（CPK）水平>10ULN时表明发生肌病。

肝功能不全

鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故此类患者不推荐应用本品（见【药代动力学】）。

贝特类

目前本品与贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用。 环孢霉素

使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。

抗凝剂

如本品与华法令，其它香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值(INR)。 【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无关于孕期用药临床资料。动物实验表明，本品对妊娠、胚胎及胎儿发育、分娩及出生后新生儿发育均无直接或间接的不良影响。然而，孕妇仍应谨慎应用本品。

在对孕期鼠类的研究中，本品与洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀联合应用未发生胚胎或胎儿致畸作用。在对孕期家兔的研究中，可见少量的骨骼畸形发生。

对大鼠的研究发现，依折麦布可由大鼠母乳排泌。目前尚不确定依折麦布是否可经人类母乳排泌，因此，除非能够证明其潜在益处大于对婴儿的潜在的危险性，本品不宜用于哺乳期妇女。 【儿童用药】

在儿童和青少年（10～18岁）人群中本品的吸收及代谢与成年患者相近。根据总依折麦布的血浆浓度，青少年与成年人药代动力学并无差异。尚无小于10岁的儿童人群的药代动力学资料。儿童及青少年患者（9～17岁）的临床资料仅限于在HoFH及谷甾醇血症患者中。 【老年患者用药】

老年患者（大于65岁）总依折麦布的血浆浓度是年轻患者（18～45岁）的两倍。用药后LDL-C的降低量和安全性在老年患者与年轻患者中无显著差别。因此，老年患者无需调整用药剂量。 【药物相互作用】

临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。

本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药（乙炔雌二醇和左炔诺孕酮）、格列吡嗪、甲糖宁或咪达唑仑等药物联合应用时，未发现本品影响上述药物的药代动力学。西咪替丁与本品联合应用时，西咪替丁不影响本品的生物利用度。

抗酸药：同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。

消胆胺：同时服用消胆胺可降低总依折麦布（依折麦布＋依折麦布葡萄糖醛酸苷）平均AUC约55％。在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时，其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。

环孢霉素：在一项研究中，8名经过肾移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在稳定服用环孢霉素，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值与另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（从2.3到7.9倍）。在另一研究中，一名肾移植患者严重肾功能不全（肌酐清除13.2ml/min/1.73m2）并接受多种药物治疗，包括环孢霉素，其总依折麦布暴露量与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，单剂量应用100mg环孢霉素7天后，与单独应用环孢霉素相比，平均AUC值增加15%（范围是-10%~+51%）。

贝特类:同时服用非诺贝特或吉非罗齐可分别增加总依折麦布浓度1.5倍和1.7倍,但这种相互影响并无临床意义。依折麦布与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立。贝特类可增加胆汁中胆固醇的浓度，造成胆石症发生。在狗的临床前研究中，发现本品可增加胆汁中胆固醇的含量。尽管该临床前发现与人类的关联性尚不可知，在进行相关研究前暂不推荐本品与贝特类药物的联用。

他汀类:本品与阿托伐他汀、辛伐他汀、普法他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀联用未见有临床意义的药代动力学的相互作用。

抗凝剂:在12个健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）与华法令或氟茚二酮联合给药并未显著影响华法令的生物利用度及凝血时间。本品上市后，在与华法令联合使用的病人中，有国际标准化比值增加的报告。这些病人中大多数也正在接受其他药物治疗。 【药物过量】

临床研究中，15名健康受试者连续14天每天服用本品50mg，18名原发性高胆固醇血症患者连续56天每天服用本品40mg，普遍耐受良好。

有少数服用本品过量的报道，绝大多数未出现不良反应，所报道的不良反应均不严重。药物过量事件中，应进行对症及支持治疗。 【临床研究】

原发性高胆固醇血症 单独用药

在两项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中，1719名原发性高胆固醇血症患者接受了每天10mg的本品治疗。结果表明，实验组较对照组的TC，LDL-C，Apo B，TG有明显的降低，并增加HDL-C（见表1）。在不同年龄、性别、种族和基础LDL-C水平的患者中，LDL-C降低具有一致性。本品对脂溶维生素A、D、E的血浆浓度无影响；对凝血酶原时间无影响；不影响肾上腺皮质类固醇的生成。

表1原发性高胆固醇血症患者接受本品治疗后的各指标变化均值（与基线值比较的平均变化量%

本品与他汀类联合用药

治疗初期本品即与他汀类联合应用

在4项多中心、双盲、安慰剂对照、为期12周的研究中，1187名原发性高胆固醇血症患者接受了每天单独应用本品10mg治疗或联合应用阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,洛伐他汀的治疗。联合用药的患者LDL-C降低程度与他汀类药物的种类和剂量无关。用本品与最小剂量他汀类药物联合应用降低LDL-C的作用优于大剂量单独应用他汀类药物（见表2）。

HDL-C有升高作用（表3）。

篇二：益适纯(EZETROL)(依折麦布片)

益适纯(EZETROL)(依折麦布片)

【药品名称】

商品名称：益适纯(EZETROL)

通用名称：依折麦布片

英文名称：Ezetimibe Tablets

【成份】

本品主要成份为：依折麦布

化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮

化学结构式：

分子式：C24H21F2NO3

分子量：409.4

【适应症】

原发性高胆固醇血症 本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。 纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH） 本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。 纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症） 本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

【用法用量】

患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。

本品推荐剂量为每天一次, 每次10mg，可单独服用、或与他汀类联合应用、或与非诺贝特联合应用。本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。

药物在老年患者中的应用

老年患者不需要调整剂量。

药物在儿童患者中的应用

年龄大于等于10岁的儿童及青少年：不需要调整剂量。

小于10岁儿童：不推荐应用本品。

药物用于肝功能受损患者

轻度肝功能受损患者不需要调整剂量（Child-Pugh评分在5或6）（见【药代动力学】）。 药物用于肾功能受损患者

肾功能受损患者不需要调整剂量。

与胆酸鳌合剂合用

应在服用胆酸鳌合剂之前2小时以上或在服用之后4小时以上服用本品。

【不良反应】

在为期112周的临床研究中，患者每天单独（n=2396）或与他汀类(n=11,308)或与非诺贝特(n=185)联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。

在单独应用本品的患者（n=2396）中常见的（≥1 /100，正常值上限10倍的情况。 实验室指标：

在本品单独应用的对照临床研究中，本品（0.5%）与安慰剂(0.3%)造成的转氨酶升高（ALT和/或AST≥正常值上限3倍）发生率相近。在本品与他汀类联合应用研究中，联合应用本

品与他汀类的患者中转氨酶升高的发生率为1.3%，单独应用他汀类的患者中的发生率为0.4%。但这种转氨酶升高并无临床表现，且与胆汁郁积无关，且在中断或继续治疗后均降到正常值。

单独应用本品或与他汀类联合应用所造成的CPK的升高（≥正常值上限10倍）分别与服用安慰剂或单独应用他汀类相似。

本品上市后报告的不良反应 (忽略因果关系评价)：

血液和淋巴系统的异常：血小板减少症

神经系统异常：头晕；感觉异常。

消化系统异常：胰腺炎；便秘。

皮肤和皮下系统异常：多形性红斑。

肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：肌痛；肌病/横纹肌溶解症（见注意事项）。

全身性异常和用药部位异常：无力。

免疫系统异常：超敏反应，包括过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和荨麻疹。

肝脏系统异常：肝炎；胆结石；胆囊炎。

精神异常：抑郁。

【禁忌】

对本品任何成份过敏者。

活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者

所有HMG-CoA 还原酶抑制剂被限制使用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用药于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考HMG-CoA 还原酶抑制剂产品说明书（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

【注意事项】

当本品与他汀类或非诺贝特联合应用时，请参考该他汀类及或非诺贝特药物的使用说明书。 肝酶作用

在本品与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现血清转氨酶持续性升高（≥正常值上限3倍）。因此，当本品与他汀类联合应用时，治疗前应进行肝功能测定，同时参照他汀类的产品说明书。

骨骼肌

在临床研究中，与对照组相比（安慰剂或单独使用他汀类药物），本品引起肌病与横纹肌溶解症未增加。而肌病与横纹肌溶解症是他汀类药物和其它降脂药物已知的不良反应。本品引起CPK大于正常值上限10倍的发生率为0.2%，安慰剂发生率为0.1%，本品与他汀类药物联用发生率为0.1%，单独使用他汀类药物发生率为0.4%。本品上市后，已报告了肌病与横纹肌溶解症的病例（肌病与横纹肌溶解症是否与药物相关尚不明确）。大多数出现横纹肌溶解症的病人服用本品前正在服用他汀类药物。但单独使用本品及本品与已知增加横纹肌溶解症危险性的相关药物合用时，则很少报告横纹肌溶解症的病例。所有病人在开始本品的治疗时，应被告知肌病发生的危险性，并被告知要迅速报告任何不明原因的肌痛、触痛或无力。如果被患者诊断为或疑似肌病时，应立即停用本品以及正在合用的任?a href="http://www.zw2.cn/zhuanti/guanyuwozuowen/" target="_blank" class="keylink">我恢炙±嘁┪铩３鱿忠陨系闹⒆匆约凹∷崃姿峒っ福–PK）水平>10ULN时表明发生肌病。

肝功能不全

鉴于依折麦布长期应用对中度或重度肝功能不全患者的影响尚未明确，故不推荐此类患者应用本品（见【药代动力学】）。

贝特类

目前本品与除非诺贝特外其他贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用（非诺贝特除外）。

环孢霉素

使用环孢霉素期间应谨慎使用本品。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。

抗凝剂

如本品与华法令，其它香豆素类抗凝剂或氟茚二酮合用时，应适当监测国际标准化比值(INR)。

【药物相互作用】

临床前研究表明本品无诱导细胞色素P450药物代谢酶的作用。未发现本品与已知的可被细胞色素P450、1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学相互作用。

本品与氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕药（乙炔雌二醇和左炔诺孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪达唑仑等药物联合应用时，未发现本品影响上述药物的药代动力学。西咪替丁与本品联合应用时，西咪替丁不影响本品的生物利用度。

抗酸药：同时服用抗酸药可降低本品的吸收速度但并不影响其生物利用度。此吸收速率的降低无临床意义。

消胆胺：同时服用消胆胺可降低总依折麦布（依折麦布＋依折麦布葡萄糖苷酸）平均AUC约55％。在消胆胺基础上加用本品来增强降低LDL-C的作用时，其增强效果可能会因为上述相互作用而降低。

环孢霉素：在一项研究中，8名经过肾移植的患者其肌酐清除>50ml/min并在稳定服用环孢霉素，单次服用10mg依折麦布后，总依折麦布的平均AUC值与另一研究中（n=17）健康人群相比增加了3.4倍（从2.3到7.9倍）。在另一研究中，一名肾移植患者严重肾功能不全（肌酐清除13.2ml/min/1.73m2）并接受多种药物治疗，包括环孢霉素，其总依折麦布暴露量与对照组相比增加了12倍。在对12个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，

篇三：依折麦布片益适纯

1--大量循证医学证据业已证实降低胆固醇水平可降低冠心病事件的发生率，LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关。当冠心病相对风险为1.0时，LDL-C = 40 mg/dl， LDL-C每变化 30 mg/dl，冠心病相对风险亦相应改变 30%。各国指南对血脂异常也制定了越来越严格的治疗目标，而对临床医生而言，降胆固醇治疗的硬道理是遵循指南，帮助患者更快更好地达标。

2--2008年《自然》杂志上发表的文章明确指出胆固醇在动脉粥样硬化的形成和发展过程中所起的决定性作用。LDL-C是参与动脉粥样硬化形成的关键的物质基础，没有胆固醇在血管壁的沉积就没有动脉粥样硬化。因此LDL-C是动脉粥样硬化形成的关键因素。

3--胆固醇在血管壁的沉积启动了动脉粥样硬化的形成，并导致随后一系列的炎症反应，并促使动脉粥样硬化的进展。

同时， LDL-C在血管内皮下的不断沉积使动脉粥样硬化的脂质核心越来越大，同样也是动脉粥样硬化进展过程中不可或缺的关键因素。

4--1960-1990年期间开展的早期降脂治疗的一级预防试验已经证实，在未发生动脉粥样硬化性疾病的患者中，降低胆固醇水平可有效降低冠心病风险。干预措施包括饮食控制、戒烟、采用贝特类药物（安妥明、吉非罗齐）、胆汁酸鳌合剂（降胆宁、消胆胺）。而饮食控制和胆汁酸鳌合剂是通过减少肠道对胆固醇的吸收而降低血浆总胆固醇的水平。

5--1960-1990年期间开展的多项早期降脂治疗的二级预防试验同样证实，在冠心病患者中，降低胆固醇水平也可有效降低再发冠心病事件的风险。这张幻灯片中的三个药物治疗研究是这些早期降脂治疗的主要二级预防试验。包括采用贝特类药物（安妥明）、烟酸治疗、两者合用。

另一项研究是采用外科手术作为干预措施的回肠旁路术（POSCH研究），即切除一段回肠以减少肠道对胆固醇的吸收，对照组是单纯饮食控制的患者。结果同样显示，手术减少肠道对胆固醇的吸收，导致血浆总胆固醇降低23%，而心血管事件降低35%。

总之，不论采用哪种治疗方法，只要降低血浆总胆固醇水平，就可有效降低冠心病风险。

6--14项他汀研究的荟萃分析证实主要心血管事件的发生率与LDL-C下降的平均绝对值之间存在近似线性的关系。即LDL-C每降低1 mmol/L ，即可降低 CVD 的年风险达20%。 来自一级预防 (WOSCOPS) 和二级预防 (CARE, 4S) 的研究证实降低LDL-C水平可导致冠心病事件发生率降低。

另外两项研究，德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究 (AFCAPS/TexCAPS, 一级预防) 和普伐他汀对缺血性疾病患者的长期干预研究 (LIPID, 二级预防) 显示对脂质水平中等程度升高的患者，他汀治疗亦具有降低冠心病风险的相似的治疗益处。

两项主要的结论认为这些突破性的研究表明：

降低LDL-C水平即可降低冠心病事件数，同时未显著增加非心血管死亡的发生率（全因死亡率）

降低LDL-C的益处可延伸至伴或不伴有冠心病的脂质水平中等程度升高的患者人群。

7--国内外血脂治疗指南对冠心病和/或糖尿病患者一致的目标：降胆固醇需达标，LDL-C低一些更好！

美国于2004年公布的ATPIII更新指南指出高危患者（包括冠心病，或冠心病等危症——如糖尿病）的LDL-C治疗目标应小于100mg/dl，所有极高危患者（包括急性冠脉综合征、冠

心病合并糖尿病、代谢综合征以及控制不良的危险因素，如吸烟）可选择的治疗目标是70mg/dl

ESC 2007年公布的心血管疾病二级预防指南指出高危患者（如冠心病或糖尿病）LDL-C的目标值应小于100mg/dl，如果可能，所有这些患者应达到小于80mg/dl的治疗目标；

EASD 2007年公布的糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病防治指南指出高危患者（如冠心病或糖尿病）LDL-C的目标值应小于100mg/dl，而极高危患者（冠心病合并糖尿病）应达到小于70mg/dl的治疗目标；

2007年公布的中国成人血脂异常防治指南推荐高危患者（包括冠心病，或冠心病等危症——如糖尿病）的LDL-C治疗目标应小于100mg/dl，极高危患者（包括急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病）的治疗目标是80mg/dl（注：中国指南对极高危患者的推荐是必须达到的目标，而非“可选”或“如果可行”才须达到的）

8--根据我国第二次血脂治疗现状的调研结果显示，采用2004年ATP III危险分层及相关的LDL-C治疗目标，不足1半的他汀治疗患者能够达标，其中达到LDL-C<100mg/dl和<70mg/dl的治疗目标的高危和极高危患者比例更低仅为39%和23%。

9--他汀类药物治疗达标率低的一个原因是即使增加他汀类剂量，疗效的提高并不尽如人意。如图所示，他汀类药物存在“6规则”，即他汀剂量每增加一倍，将LDL-C的疗效仅提高6%。

10--虽然随着他汀剂量的增加，其疗效仅略有升高，但不良反应的危险性却成倍增加。 他汀类药物的疗效具有剂量依赖性1；要达到最大的LDL-C降低效果需要大剂量他汀进行治疗。然而，大剂量他汀治疗也会导致肝酶水平的升高，研究显示相当多患者的肝酶水平超过了正常上限的3倍以上2,3 。因此，由于不良反应风险的增加，他汀类药物剂量倍增带来的临床获益可能被高估了。例如：阿托伐他汀的剂量由40mg增加至80mg时，LDL从50％降至60％，而同时转氨酶水平升高的患者比例由0.6％上升至2.3%。

11--“他汀的逃逸现象”是指在他汀类药物延长治疗期间，患者在起始反应出现后发生的LDL-C水平缓慢升高。

Barter 和 O’ Brien 采用10mg阿托伐他汀或10mg辛伐他汀治疗时，报告了逃逸现象存在的证据。

经6周治疗后，38%的阿托伐他汀治疗患者达到目标水平，但12周后，仅27%（阿托伐他汀6周达标人数的2/3）的患者维持在预期水平。24周研究期间，该治疗组患者的平均胆固醇水平逐渐由4.5 mmol/l （174mg/dl）增加到4.8 mmol/l （186mg/dl） 。

辛伐他汀治疗组的情况颇为相似，治疗6周后，26%的患者达到目标水平，全程治疗期间，只有12-16% （辛伐他汀6周达标人数的一半）的患者维持在达标水平。辛伐他汀组患者的平均血浆总胆固醇水平由起始治疗时4.6mmol/l（178mg/dl）增加到研究结束时的5.1mmol/l （197mg/dl） 。

在治疗6周时LDL-C达标的患者中，在第24周治疗时阿托伐他汀组有33%、辛伐他汀组有55%的患者不再达标。

12--人体内胆固醇有2个来源：即合成和吸收。包括肝脏（肝脏生物转化）、肠道、肾上腺皮质和生殖组织在内的人体内所有组织均能合成胆固醇。肠道中的胆固醇来源于饮食和胆汁，并经肠道吸收和转运到达肝脏。据估计，对于低胆固醇饮食的个体，肝脏每天生成约800mg以替代胆盐及胆固醇从粪便的排出。约有1000mg胆固醇从肝脏分泌入胆管（约占肠

道胆固醇的2/3）。每日胆固醇的摄入取决于饮食，通常范围在 300-700 mg/d （约占肠道胆固醇的1/3） 。因此，每天约有1300-1700mg的胆固醇经过肠道，其中约一半被吸收。

13--来源于饮食或胆汁的胆固醇进入肠道，在肠腔内被胆汁酸乳化形成混合脂质微团（胆固醇微团）。微团将脂质由肠腔运送至粘膜表面，并在此被肠道细胞所吸收。一旦进入上皮细胞，游离胆固醇即被乙酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）酯化，并装配形成乳糜微粒 (CMs)，乳糜微粒被分泌入淋巴，继而进入血液。

降胆固醇药物可作用于这个过程中的多个环节。树脂类药物提高粪便胆汁酸的排泄，而植物固醇（plant stanols）则干扰胆固醇微团的形成。迄今为止，医学界对胆固醇向肠上皮细胞的转运以及相关药物的作用机理尚未完全了解。目前认为NPC1L1(Niemann-Pick C1 Like 1)即胆固醇转运蛋白参与胆固醇从肠腔吸收进入肠粘膜上皮细胞的过程，因此NPC1L1抑制剂可在此环节阻断胆固醇的吸收。此外，业已证实，目前发现的ACAT抑制剂的临床疗效不尽理想

14--经肠道吸收的胆固醇与肝脏合成的胆固醇是影响血浆胆固醇水平的两大来源。这张图上，我们可以看到胆固醇的吸收率与血浆LDL-C水平呈正相关的关系。

15--依折麦布是第一个胆固醇吸收抑制剂类降脂药，具有独特的作用机制，与他汀类药物的作用机理互补。

依折麦布分布于小肠的刷状缘，并于该处抑制NPC1L1，从而抑制胆固醇由肠腔吸收进入小肠细胞中。

服用依折麦布：

减少胆固醇由肠道向肝脏的运输

减少肝脏胆固醇的储存并增加胆固醇由血液的清除

一项在18例高胆固醇血症患者中进行的为期2周的研究显示，相比安慰剂，依折麦布显著抑制肠道54％的胆固醇吸收 (P<0.001)。1 此外，由于依折麦布通过抑制胆固醇转运蛋白而抑制胆固醇吸收的独特的作用机理，因此不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收。

18他汀类药物的应用可改变人体胆固醇的吸收水平。

他汀类显著抑制胆固醇的合成，但血浆总胆固醇的下降并不如胆固醇的合成抑制表现得那么显著，这是因为他汀改变了胆固醇的吸收程度。

这是一项在冠心病患者中进行的为期1年的研究，观察服用阿托伐他汀20-40mg和辛伐他汀20-40mg前、2个月及1年后，肝脏胆固醇的合成与肠道胆固醇吸收水平的变化。肝脏胆固醇的合成标志物包括血浆胆固醇浓度、胆固醇合成的前体物质（烯胆烷醇）与血浆总胆固醇的比率。肠道胆固醇的吸收标志物包括植物甾醇（菜油甾醇）和胆固醇吸收的前体物质（胆甾烷醇）与胆固醇比率。

研究结果显示两种他汀类药物在给药2个月后出现显著抑制肝脏胆固醇合成的作用，该作用维持至整个研究结束。同等剂量下，阿托伐他汀抑制肝脏胆固醇合成的作用强于辛伐他汀。而同时期的肠道胆固醇吸收却出现相反的情况。两种他汀给药2个月后，都出现了肠道胆固醇吸收增加的现象，且持续至整个研究结束。在对肝脏胆固醇合成抑制作用更强的阿托伐他汀组中，肠道胆固醇吸收标志物水平较辛伐他汀组升高2-3倍。

这项研究表明肝脏胆固醇合成与肠道吸收之间存在动态平衡，他汀对肝脏胆固醇合成的抑制作用促使肠道胆固醇的吸收代偿性增加。

19——4S研究的回顾性分析评估了不同的胆固醇吸收程度对辛伐他汀疗效的影响。

在所有4S研究的芬兰亚组人群（包括安慰剂和辛伐他汀治疗组患者）中测定胆固醇吸收指标——胆甾烷醇，由此将患者的胆固醇吸收的程度分为胆固醇吸收最低的4分位（图中横坐标标注为“1”）、第二个4分位（图中横坐标标注为“2”）、第三个4分位（图中横坐标标注为“3”）和最高的4分位（图中横坐标标注为“4”）。

图中绿色的柱子代表从胆固醇吸收从1分位到4分位的安慰剂组患者的重大冠脉事件的发生率。由图可见这四组患者的冠脉事件无显著的统计学差异。

而随着胆固醇吸收四分位数的升高，辛伐他汀治疗组患者的LDL-C水平和冠心病事件发生率却随之升高。与安慰剂相比，辛伐他汀组的疗效由第一个4分位的38%降至第二个和第三个4分位的34%和25%，直至第四个4分位是辛伐他汀治疗组较安慰剂组的冠脉事件发生率反而升高了17%。因此，在胆固醇吸收率较高的患者中，他汀单药治疗不能降低冠心病事件的风险。

4S研究芬兰亚组人群的分析结果表明他汀类药物的疗效取决于胆固醇的吸收程度。 研究背景：

此项研究选择来自4S研究接受安慰剂治疗的1374位患者中的 868例患有冠心病的芬兰亚组人群，随机分入安慰剂组（n = 434）和辛伐他汀20-40mg/日治疗组（n = 434），疗程5年零3个月。

两组患者在年龄、性别和脂质水平方面具有可比性，且与原研究的情况相似。

研究者采用4S研究的次要终点作为本次分析的观察指标——主要冠脉事件，包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、和血运重建。

血浆中的非胆固醇甾醇、胆固醇前体甾醇（包括羊毛甾醇、其他甲基甾醇和脱甲基胆固醇、24-脱氢胆固醇和7-烯胆烷醇），与胆固醇的合成，尤其在肝脏的合成有关。

而胆甾烷醇和植物甾醇（包括菜油甾醇和谷甾醇）与胆固醇的吸收直接相关。

在1个50m长的SE30毛细管柱（聚二甲基硅氧烷）中，采用气液相色谱测定2个基线皂化血清样本中的胆固醇和非胆固醇甾醇，以5-ácholestane作为内部标准，单个患者的血样按单一批次的冷藏血样进行分析。非胆固醇甾醇通过载脂蛋白在血清中进行转运，约70％为低密度载脂蛋白，因此，辛伐他汀对低密度载脂蛋白胆固醇浓度的降低作用，同样也改变了胆甾烷醇和胆固醇以外的其他固醇的血清浓度。因此，这些固醇的值表述为XXX mmol/mol胆固醇，即与胆固醇的比率。所给出的值为2次基线测定的均数。

20--之，Assmann等人的研究确定了辛伐他汀单药治疗产生两个相反的作用，即降低胆固醇合成指标与TC的比率，而增加吸收指标与TC的比率。同样地，辛伐他汀单药治疗降低血浆胆固醇吸收指标的幅度未超过3%，但却显著地降低胆固醇的合成指标。1

依折麦布单药治疗显示与上述辛伐他汀治疗相反的作用，即增加胆固醇的合成指标与TC的比率，而降低胆固醇的吸收指标与TC的比率。此外，依折麦布导致胆固醇吸收指标的显著降低，并升高合成指标的浓度。1

作者指出依折麦布与辛伐他汀的联合治疗提供了降胆固醇的协同作用，从而导致原发性高胆固醇血症的患者胆固醇吸收与合成的显著净降低。1

21——由Assmann等人对一项为期12周治疗的事后分析显示，依折麦布和依折麦布联合辛伐他汀均显著降低胆固醇吸收指标与TC的比率1

安慰剂组的谷甾醇与TC的比值未发生变化，且菜油甾醇与TC的比值也仅降低2.1%。1 服用依折麦布10mg每日1次，使谷甾醇与TC的比值降低了40.2%，菜油甾醇与TC的比

值降低45.3%，（与相应的安慰剂组相比，P<0.001）。 1

给予辛伐他汀10-80mg每日1次，使谷甾醇与TC的比值增加了32.5%，菜油甾醇与TC的比值增加34.9%，与相应的安慰剂组(P<0.001)和依折麦布组(P≤0.001)相比，上述变化具有统计学意义。 1

观察到的辛伐他汀单药治疗的作用与依折麦布联合辛伐他汀组相反。依折麦布联合辛伐他汀组使谷甾醇与TC的比值降低了25.1%，菜油甾醇与TC的比值降低39.7%。这两项结果与安慰剂和辛伐他汀治疗组存在显著差异（各组比较，P<0.001 ），而谷甾醇与TC比值的降幅小于依折麦布单药治疗组(P≤0.001).1

22——事后分析还评估了12周时胆固醇合成指标与TC比值自基线的变化率。该比值在依折麦布组升高，而在辛伐他汀和依折麦布联合辛伐他汀组降低。1

安慰剂组7-烯胆脘醇与TC的比值自基线增加约8%。1

服用依折麦布10mg，每日1次，7-烯胆脘醇与TC的比值升高57.1%（与安慰剂相比， P<0.001 ）。24-脱氢胆固醇与TC的比值也升高33.7% （与安慰剂相比， P=0.002 ）。1 服用辛伐他汀10-80mg，每日1次，降低7-烯胆脘醇与TC的比值达42.2%，并降低24-脱氢胆固醇与TC的比值达35.0%。这两项变化与安慰剂组(P<0.001)和依折麦布组(P≤0.001)比较均有统计学差异。1

依折麦布联合辛伐他汀组显著降低胆固醇合成指标与TC比值自基线的变化率，7-烯胆脘醇与TC的比值平均降低20.4%，24-脱氢胆固醇与TC的比值平均降低18.9%。这两项变化与安慰剂组(P<0.001)和依折麦布组(P≤0.001)比较均有统计学差异。在依折麦布联合辛伐他汀治疗组观察到的降幅小于相应辛伐他汀单药治疗组(P<0.001)。1

23——单纯抑制胆固醇的吸收，会使胆固醇的合成代偿性增加，最终血浆LDL-C的降幅约为20%。

单纯抑制胆固醇的合成，会使胆固醇的吸收代偿性增加，最终血浆LDL-C的降幅约为30-45%。

采用依折麦布联合他汀的治疗，双重抑制胆固醇的合成与吸收，LDL-C的降幅可轻松达到60%。

24——益适纯10mg联合辛伐他汀10mg提供的降LDL-C疗效显著优于辛伐他汀10mg 2次剂量加倍的疗效，而与辛伐他汀最大推荐剂量80mg的疗效相当。

益适纯联合辛伐他汀10 mg治疗提供降LDL-C的疗效达 46%，而辛伐他汀组降LDL-C的疗效为27% (10 mg)，36% (20 mg)，38% (40 mg)和45% (80 mg)。

25——与单用他汀类相比，益适纯无论联合哪种类型的他汀药物治疗，均能进一步降低LDL-C达19-24%。

26——益适纯与他汀类联用通过抑制胆固醇的肠道吸收和肝脏合成两个来源，从而能够起到强效降低胆固醇水平的作用。在他汀类治疗的基础上加用益适纯10mg就能达到他汀类药物从10mg起三次剂量倍增后降低LDL-C的疗效。表明益适纯联合他汀类治疗能够更有效地、一步到位降低LDL-C水平。

27——虽让他汀类药物已经被广泛地应用于血脂异常的治疗，但仍有许多患者不能达到LDL-C的治疗目标。血脂治疗与评估项目中(the Lipid Treatment Assessment Project, L-TAP)

篇四：依折麦布片及原料简介

依折麦布片及原料简介

一、项目基本信息

1、中文名：依折麦布片

2、化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮

3、结构式：

4、申报类别：原料药（化药3）+片（化药6）

5、规格：单方：依折麦布片剂：10mg.复方制剂：依折麦布辛伐他汀片 依折麦布：辛伐他汀：10:10mg、10:20mg、10:40mg.

6、适应症：原发性高胆固醇血症：本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。 纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）：本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

7、用法用量：患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。 本品推荐剂量为每天一次,每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。

二、国内外研制开发情况、专利及行政保护情况

依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，由先灵葆雅(Schering-Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，本品是第一个获得美国FDA

批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类

药物。商品名“益适纯”“EZETROL”。依折麦布片于2002年11月在德国和美国首次上市。2008年我国批准上市。截止目前世界上已有90个国家上市。

依折麦布与辛伐他汀组成的复方制剂-VYTORIN，已于2004年7月23日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市，用于单纯他汀治疗不能控制达标和/或已开始接受他汀和依折麦布治疗的高脂血症患者。目前，该药已在超过40个国家广泛应用，有四种剂型，即每片含有10mg依折麦布和不同剂量的辛伐他汀(分别为10 mg、20 mg、40 mg和80 mg)。我国于2009年上市。依折麦布片剂我国于2008.3.31批准先灵葆雅新加坡公司进口。 依折麦布辛伐他汀片我国于2009.4.15批准MSD TECHNOLOGY SINGAPORE PTE LTD进口。

行政保护：无

新药保护：无

专利保护：中国化合物专利2014年到期。

1、用作为降低血中胆固醇剂的羟基-取代的氮杂环丁烷酮类化合物CN94193466.7 先灵葆雅1994.9.14（化合物专利）。

2、作为降血胆甾醇剂的糖取代的2-氮杂环丁烷酮CN01821133.X 先灵葆雅 2001.12.17（化合物专利，但是与第一个专利重复，虽授权，可不关注）。

3、一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法CN100564357C 浙江天宇药业2006.10.20（起始原料专利）。

4、含有胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和一种稳定剂的组合物03817844.3 默克和先灵葆雅2003-07-22(组合物专利)。

5、高血压症治疗剂CN101010080 B 兴合株式会社2005.8.30 （组合物专利）。

6、依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体200680048575.4 吉瑞工厂2006-12-18（制备方法和中间体专利）。

三、市场前景

依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物，是目前上市的唯一一个选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。由于减少了胆固醇和相关植物甾醇的吸收，肝脏胆同醇储存减少，而胆固醇自血液中清除增加，从而使循环胆固醇浓度降低。其独特的作用机制与他汀药物的作用机制具有互补效应。

依折麦布的优势如下：

1、依折麦布依然是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂。依折麦布不通过CYP450酶系代谢，故与临床上多类药物无相互作用，特别是对他汀类药物的药代动力学无显著影响。而且依折麦布不影响肝脏胆固醇的合成，不影响胆酸的排泄，也不影响其他脂类和脂溶性维生素在小肠内的吸收。

2、依折麦布单独或与他汀联合用于降胆固醇治疗。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6％左右，但相关不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）发生率却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。而在他汀治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低 18％-25％，其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。

3、服用方便：片剂小易于服用，一日一次给药。

4、世界应用广，安全性好。目前世界上约有10000万人服用。

四、项目进度

已完成全部研究工作，2015年初申报

五、联系方式

QQ1725526637

篇五：依折麦布片杂质

依折麦布片杂质

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