作业帮北京大学肿瘤医院王洁
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篇一：2013年肿瘤领域重大研究进展
2013年肿瘤领域重大研究进展
2014-01-16 09:20阅读： 543 来源：中国妇产科网责任编辑：云霄飘逸
[导读] 2013年匆匆溜走，在这一年中，癌症研究经历了巨大变化，取得了众多令人鼓舞地研究成果。下面，为您呈现了2013年癌症研究领域的重大研究进展。
2013年匆匆溜走，在这一年中，癌症研究经历了巨大变化，取得了众多令人鼓舞地研究成果。下面，为您呈现了2013年癌症研究领域的重大研究进展。
PNAS:单细胞测序技术应用于癌症无创诊断
著名学术期刊美国《国家科学院院刊》在线发表了北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心谢晓亮、白凡课题组与北大肿瘤医院王洁团队合作的研究结果。在题为“Reproducible copy number variation patterns among single circulating tumor cells of lung cancer patients”的研究论文中，研究人员通过单细胞基因测序手段首次报道了对于癌症病人单个外周血循环肿瘤细胞的全基因组、外显子组测序结果，此项研究对于揭示癌症转移的分子机制具有重要意义，同时还为无创癌症诊断提供了一新的技术手段。
Nature:靶向“上瘾”的肿瘤
美国和瑞士的研究人员在新研究中发现：对抗癌药物vemurafenib（商品名为Zelboraf）产生耐药的黑色素瘤，同时对该药上瘾，这一发现或许对于晚期黑色素瘤患者具有重要的意义。
来自加州大学旧金山分校（UCSF）、美国诺华生物医学研究所（NIBR）和苏黎世大学医院的研究人员组成的一个研究小组，发现了黑色素瘤细胞对vemurafenib产生抗药性，同时又对该药上瘾的机制。研究结果表明，黑色素瘤细胞邪恶地利用了vemurafenib来刺激急进性、致命性、耐药肿瘤生长。
研究小组基于这一基础研究发现，证实调整药物的剂量，采用一种断断续续的治疗程序可以延长黑色素瘤小鼠的生命。
Open Biology :“DNA之父”、诺奖得主沃森发布癌症新假说
“尽管许多癌症的死亡率一直在稳步下降，尤其那些血液系统癌症（例如，白血病），更为重要是，统计数据显示还有那么多的上皮癌和实际上所有的间质癌仍然是不治之症。”
以这些话为序，“DNA之父”、诺贝尔奖获得者James D. Watson在最新发表的一篇题为“自双螺旋之后我最重要的工作”（among my most important work since the double helix）的论文中，提出了在目前无法治愈的癌症中，尤其是晚期转移性癌症，关于氧化剂和抗氧剂作用的一项新假说。
其论文的核心是围绕一组科学家们称之为活性氧簇（ROS）的分子。在这篇文章中，Watson指出ROS具有基础两面性。一方面，ROS是“生命的积极推动力”,因为它们在凋亡中发挥作用。凋亡是高压力细胞借以自杀的一种内部程序。它是通过亿万年的进化产生的，用以清除威胁生物体生存的生物学功能障碍的一种重要机制。另一方面，因为ROS能够不可逆性地损伤重要蛋白和核酸分子（例如DNA和RNA），而导致其声名狼藉。
Sci Transl Med:全基因组测序助力癌症诊断
来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家们开发了一种测试方法，利用常规巴氏检测（Pap test）获得的宫颈分泌物来检测卵巢癌及子宫内膜癌。在一项初步研究中，研究人员采用这种命名为“PapGene”的测试方法，依靠全基因组测序癌症特异性突变，检测出了全部24个子宫内膜癌，以及22个卵巢癌其中的9个，准确率分别为100%和41%.
尽管研究人员指出在临床应用前还需要开展较大规模的测试，他们也表示相信这种测试方法有潜力开创出新的全基因组癌症筛查检测。
巴氏测试是一种从子宫颈部获取细胞，显微镜下检测癌症迹象的诊断方法，被广泛及成功应用于宫颈癌筛查。然而，当前却还没有适用于卵巢癌和子宫内膜癌的常规的筛查方法。
Nature:华人学者操刀明星抑癌基因新解读
肿瘤抑制基因p53是人类肿瘤中突变最频繁的单个基因，其重要性已成为研究领域的共识。p53能通过促进细胞老化来防止细胞癌变，通常情况下发生突变或有危险的细胞会收到信号让其停止生长或死亡，但缺乏p53的细胞会无视这些信号。
显而易见，p53通路对于药物研发人员来说是相当具有吸引力的靶标。但目前，把标p53通路的策略往往难以实现。这是因为绝大多数p53调控蛋白是通过蛋白互作来执行功能的，这样的作用机制使它们很难成为理想的药物靶标。与此不同的是，酶往往可以成为药物作用的良好目标。
现在，宾西法尼亚大学Perelman医学院的研究人员发现了一类新的p53靶基因和调控分子，它们有望成为良好的药物靶标。
Nat. Genet.:将致命毒性物质运送到恶性细胞
来自Whitehead研究所的科学家们提出了一种与众不同的癌症治疗新策略，他们认为可利用某些高水平表达于许多癌细胞表面的分子将致命毒性物质运送到恶性细胞中。
Whitehead研究所成员、麻省理工学院生物学教授、霍华德休斯医学研究所（HHMI）研究员David Sabatini表示尽管研究发现来自对某个有毒分子及其转运蛋白的研究，这一现象可能具有更为广泛的影响。
Sabatini 说：“我们的研究提出了一种与众不同的癌症治疗策略。由于癌细胞能够吸收正常细胞无法摄取的某些有毒物质，因
此借助这种能力可用有毒分子来杀死癌细胞。通过鉴别癌细胞表面的转运蛋白，或许能够找到通过特异的转运蛋白进入细胞并对细胞产生毒性效应的分子。这样就能更为选择性地治疗癌细胞。”
Cell:活体实时追踪癌症及衰老
在发表于《细胞》（Cell）杂志上的一项研究中，来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的研究人员开发了一种新方法，通过一种与衰老和肿瘤生长密切相关的基因看到了小鼠中这些过程的影像。
研究人员早就知道，p16INK4a （p16）基因通过一种称作“细胞衰老”的重要肿瘤防御机制，在衰老及肿瘤抑制中发挥作用。北卡罗来纳大学著名癌症研究教授及癌症中心副主任Norman Sharpless领导研究小组开发了一种小鼠，当正常p16基因激活时，小鼠体内的萤火虫基因就会开启。在发生衰老的细胞中，p16基因会被开启，激活萤火虫基因，导致受影响组织发光。
在这些小鼠的整个生命期，研究人员只需通过追踪每个动物的光亮，即可密切注意到p16激活情况。他们发现，老年小鼠比年轻小鼠明亮，而癌症形成位点则极度明亮，使得研究人员可以早期鉴别形成的癌症。
癌症病变基因研究的里程碑--探索癌症起源
据BBC 8月14日的报道称，英国癌症研究中心的科学家对癌症研究已进入一个新的里程碑。目前已分析了21种癌症，其在健康组织中逐渐癌化的基因突变过程。这一研究的意义体现在能够让科学家更加了解癌症的遗传物质特征，从而可以开发出更好的癌症治疗方法。
目前已知有200多种癌症，光英国每天就有890人被确证为癌症患者。找出导致突变的原因可找到新的治疗方法。如吸烟是引起的癌症已知的，但是一半以上的癌症病因仍是一个谜。英国癌症研究中心说，这是一个有趣和重要的研究。
Nature:科学家发现30种常见癌症DNA秘密 助开发新疗法
科学家有望了解肿瘤DNA的遗传密码模式，例如由吸烟造成的肺癌等。但其他原因令人吃惊，例如科学家认为一种有助于我们抵抗传染病的蛋白质造成癌症等。每种癌症有至少两个遗传密码模式，但乳腺癌但有5个，肝癌有6个。
据国外媒体9月2日报道，英国科学家在抗癌的道路上有了一项意义深远的突破，他们已解开30种最常见癌症的DNA的秘密，这可能有助于开发出新的疗法，甚至对预防癌症也将具有重要作用，使我们离了解癌症的起因更近一步。
Sci. Transl. Med.:新技术快速检测脑肿瘤
一种检测细胞中蛋白质和脂质量的新技术可帮助外科医生发现肉眼无法看到的脑肿瘤组织。目前，脑手术牵涉到许多的猜测。因为很难区分脑肿瘤与正常脑组织，神经外科医生常常在手术时依赖像组织颜色和质地等可见的线索。在许多手术中，本来可以被安全去除的肿瘤组织却意外地被留了下来。
由Daniel Orringer及其同事研发的新技术依靠拉曼光谱检测法，它能通过检测化学键的振动来对组织中的脂质和蛋白质的丰富程度进行测绘。肿瘤有着相对较高含量的蛋白及相对较低的脂质，而正常脑组织则两者皆含量丰富。Orringer及其同事应用一种特殊的高功率类型的拉曼光谱检测法--叫做受激拉曼散射或SRS,它能让研究人员快速地对小鼠中的脑肿瘤成像。
PLoS One:新研究证明血液测试能检测癌转移
来自德国哥廷根大学兽医学研究所和美国Chronix生物医学公司的科研人员发表了一项探索犬乳腺癌的遗传标记的新的研究。发表在同行评审的《公共科学图书馆综合》（PLOS ONE）杂志上的这篇论文识别出了人类和犬乳腺肿瘤的重要相似之处和差别，为使用犬模型系统的未来研究提供了一个强有力的平台。
作为该项目的一部分，这组科研人员成功地实施了Chronix生物医学公司的检测见于血液无细胞部分的肿瘤DNA的创新的检测方案，因此也就证明了这种应用用于监测癌症微量残留病的威力。他们得到的数据为每一名患者提供了癌症基因型的个人化数据，并且可以用于追踪治疗前和治疗后的疾病发展。
Science:微芯片装置通过扭曲细胞来发现癌症
据一项新的研究报道，对从肺部周围液体中获取的细胞进行物理检测可对早期癌症诊断有助。这种诊断可用一种自动化的技术完成，这种方法比细胞分析的黄金标准--细胞学检查更快，而细胞学检查需要专家来筛检细胞。
由Henry Tse及其同事研发的一种新的微芯片装置可通过将细胞挤入充满液体的微通道并追踪它们将如何改变形状来发现恶性细胞。细胞的变形能力长期以来就一直与疾病挂钩，但科学家们常常一次只能研究一个细胞--这是一个艰苦的过程。
这种新的装置使用一种叫做“惯性聚焦”的技术来将细胞按特定路线前往准确的位置，这样它们便能在与流体壁相撞时被均匀地拉伸。当一个细胞变形时，它所经受的压缩量可揭示其组成或结构，如它的膜的弹性如何或细胞内的DNA及蛋白的粘性性质等。例如，癌性的细胞往往会有更多的变形或与正常细胞相比显得较大。这一压缩过程发生在一个有着微小、透明通道（大约为人毛发直径的一半）的芯片上，这些通道能被一个高速摄像机在每秒钟对数千个改变形状的细胞进行摄像。用这种技术所产生的大量的摄像数据能让研究人员对细胞变形创建特征性档案。他们用该档案来确定病人是否有恶性肿瘤或只是良性的情况。
Sci Transl Med:数码DNA测试可帮助预测癌症患者的存活率
一种新的以数码方式计数T细胞的DNA检测可对卵巢癌患者的存活预测有帮助。这些发现增添了证据，这些证据提示含有大量的一种被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的T细胞与卵巢癌患者存活率的改善有关。
Harlan Robins及其同事研发了一种基于DNA的测试，它能够以数码的方式对任何存在于某组织样本中的T细胞进行定量和定性。该技术是通过对每个T细胞上的独特的T细胞DNA序列或“条码”进行扫描以确定存在着多少以及什么样的T细胞而工作的。在对卵巢癌患者的T细胞进行扫描时他们发现，TIL计数的增加与存活率的改善相关，而转移性肿瘤要比原发性肿瘤呈现出更高的TIL计数。
研究人员惊异地发现，在卵巢肿瘤中有着明显的T细胞多样性（而不是T细胞的克隆性扩展），它表明对癌症的免疫反应是多方面的，而不是聚焦于一种或几个异常的肿瘤蛋白。数码T细胞计数可能对其它癌症也有用，因为研究人员显示，该方法可在一个血液样本中用于诊断T细胞性急性淋巴母细胞性白血病。这些结果提示，该廉价且可靠的数码DNA检测可以是一种用于更为个性化的癌症诊断及治疗的强有力的工具。
Nature:科学家开发出研究癌症药物抗性的新方法
发表在Nature杂志上的文章称，科学家开发出一种新型研究癌症药物抗性的方法。该方法有助于确定黑色素瘤产生的信号通路以及开发抗癌疗法。在黑色素瘤中，有50%病人是有BRAF基因突变，几年前，科学家开发出破坏该信号通路的药物，该药物效果非常显著，但是仅仅维持了九个月。Garraway博士希望找到肿瘤产生药物抗性的原因。
科学家采用开放阅读框（Open Reading Frame,ORF）文库的方式在BRAF突变的黑色素瘤细胞中逐个的激活一万五千个基因。
该系统性研究方法揭示了黑色素瘤产生药物抗性的基因图谱。
该研究最关键也是最惊人的发现是找到了BRAF突变黑色素瘤产生药物抗性的关键信号通路。该文章的第一作者Johannessen博士称，这就证明了药物抗性的产生并不是随机事件，是维持表皮细胞持续生长的信号通路起关键作用。
Cell:科学家开发出新方法“饿死”癌细胞
南开普敦大学科学家发现一种新的杀死癌细胞的方法。该研究发表在近期的Cell杂志上，文章称该方法能够杀死癌细胞而对机体健康细胞没有影响，不像传统的治疗手段有很强的副作用。
南开普敦大学生物学系教授Chris Proud博士称，癌细胞生长分化过程比正常细胞快，这就意味着癌细胞需要更多的养分和氧气。我们发现一个细胞组分eEF2K,该分子使得癌细胞在营养短缺的情况下依然生存，而正常健康细胞不需要eEF2K来生存。因此，阻断eEF2K的功能可以有效的杀死癌细胞而不影响正常细胞的生物过程。
人体中几乎所有的细胞都有相同的组分，这就意味着攻击癌细胞的组分的同时也会影响到正常细胞的功能。本研究发现了一个在正常细胞并不重要而在癌细胞生存必不可少的蛋白质，阻断该蛋白有望能够明显的治疗癌症。
Cancer Cell:超级小鼠用于癌症研究
肯塔基大学癌症研究中心六年前开发出的“超级小鼠”已经应用于多种癌症疾病的研究中，为癌症治疗研究做出了重大的贡献。
2007年该研究中心的Vivek Rangnekar博士和他的研究团队表明，他们发现了一种基因Par-4,针对该基因能够特异的杀死癌细胞而不影响正常细胞。Rangnekar博士研究组采用该基因开发出一种“抗癌超级鼠”.
从此之后，各地的科学家都使用Rangnekar博士制作的超级小鼠进行研究。最近宾夕法尼亚大学科学家揭示了Par-4下调如何影响乳腺癌复发的机制。该研究发表在近期的 Cancer Cell杂志上。该发现有望指导科学家开发出针对乳腺癌的新型治疗方法。
Cell Rep:肿瘤细胞可形成“高级部队”来帮助肺癌扩散
癌症的转移需要肿瘤细胞获取一定的特性，才能使其脱离原始的肿瘤发生位点，从而在机体中任意“游走”形成次级肿瘤；首先，原始肿瘤位点会产生一些高级分子来引发一些分子事件从而产生营养血管网络，以便原始的肿瘤细胞可以继续扩散增殖。
在肺癌中，涉及免疫细胞以及中等VEGF水平的小型生境的形成可以促进新血管的形成或者血管发生，但是研究者对于内皮细胞如何在这种生境中被激活却知之甚少。
刊登在国际杂志Cell Reports上的一篇研究报告中，来自宾夕法尼亚大学的研究者通过研究发现，信号蛋白钙神经素可以上调另外一种名为Ang-2的分子，后者可以促进所需血管的形成；在经过遗传修饰缺乏钙神经素抑制子的小鼠体内，钙神经素的高度激活可以引发肺癌的转移的增加；相反，抑制钙神经素或者Ang-2就可以阻断小鼠肺癌细胞的转移。
这项研究为帮助演技组合理解传统癌症转移的模式以及开发相应的疗法提供了希望和思路，研究者Ryeom表示，文章中我们阐述了，在肿瘤细胞被发现之前，钙神经素途径，尤其是在肺内皮细胞中被特殊激活后，肿瘤细胞就可以从实验动物模型的侧面肿瘤中转移至其肺部。
eLife:研究揭示为什么某些细胞容易发生癌变
篇二：肺癌骨转移诊疗专家共识(2014版)
肺癌骨转移诊疗专家共识（2014版）
作者单位：100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院（孙燕）；510060 广州，中山大学肿瘤防治中心（管忠震）；200030 上海，上海市胸科医院（廖美琳）；100191 北京，北京大学第六医院精神科（于欣）；300060 天津，天津市肿瘤医院肺部肿瘤科（王长利）；100142 北京，北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科（王洁，段建春）；100035 北京，北京积水潭医院骨肿瘤科（牛晓辉）；100021 北京，中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科（石远凯）；100053 北京，首都医科大学肺癌诊疗中心，首都医科大学宣武医院胸外科（支修益）；110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科（刘云鹏）；510060 广州，中山大学肿瘤医院放疗科（刘孟忠）；310022 杭州，浙江省肿瘤医院化疗中心（张沂平）；100142 北京，北京大学肿瘤医院胸外科（杨跃）；510080 广州，中山大学附属第一医院骨肿瘤外科（沈靖南）；150081 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科（陈公琰）；300052 天津，天津医科大学总医院肺外科（周清华）；200433 上海，上海市肺科医院肿瘤科（周彩存）；250117济南，山东肿瘤医院肿瘤内科（郭其森）；100142 北京，北京大学肿瘤医院康复科（唐丽丽）；266003 青岛，青岛大学医学院附属医院肿瘤科（梁军）；200032 上海，复旦大学附属肿瘤医院核医学科（章英剑）；130012 长春，吉林省肿瘤医院肿瘤内科（程颖）
1 概述
原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一[1-4]。2012年中国肿瘤登记年报显示：肺癌发病率和死亡率居全国众癌之首，且其发病隐匿，确诊时约50%为晚期（IV期），骨转移是主要的血行转移部位之一[5]。随着治疗方法和技术的进步，晚期肺癌患者的中位生存时间逐渐延长至1年左右[6]。患者生存获益的同时，发生骨转移及骨相关事件（Skeletal Related Events, SRE）的风险亦随之增高[7-10]。
骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。引起的SRE，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症及相关治疗带来的痛苦等，严重影响患者的生活质量。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗骨转移骨相关事件尤为重要。 在原发病的系统治疗基础之上，针对骨转移采取多学科综合治疗（mulitiple department treatment, MDT）模式，有计划、合理地制定个体化综合治疗方案，减少或延缓骨转移并发症及骨相关事件的发生，将有助于提高患者的生活质量。与以往恶性肿瘤骨转移诊疗共识不同，本共识特别增加了肺癌骨转移的心理治 1
疗，强调肿瘤患者的身-心并重的整体治疗，符合生物-心理-社会医学模式，使患者最大程度获益。
2 发病率
肺癌骨转移发生率为30%-40%，研究显示甚至有50%的肺癌患者死后尸解发现有骨转移。肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅6个-10个月[11]，经过治疗后1年生存率也仅为40%-50%。肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端。发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[7, 12-14]。
46%的肺癌骨转移患者并发骨相关事件SRE[15]。肺癌骨转移患者一旦发生SRE，将显著缩短患者生存期，有研究显示生存时间可缩短一半[11]。若合并严重骨相关事件，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等并发症，患者的生存将进一步缩短 [11,12]。
3 病理与发病机制
恶性肿瘤骨转移按病变特征可分为以下三种类型：溶骨型、成骨型和混合型
[12,16]。成骨型骨转移常见于前列腺癌、膀胱癌，约占骨转移的10%。溶骨型骨转移占70%，常见于肺癌和乳腺癌[12,13,16]。骨转移致SRE是影响骨转移患者生活质量和生存的直接因素。SRE发生危险性与恶性肿瘤类型相关。溶骨型病变为主的骨转移患者发生SRE危险性高。
肺癌骨转移主要是破骨细胞导致的骨吸收，大多表现为溶骨型病变[17]。肺癌细胞转移到骨后释放出可溶性介质，激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质，从而形成了恶性循环。应用抑制破骨细胞活性的药物，如双膦酸盐等可显著降低恶性骨转移瘤病灶内的破骨活动，降低由此引起的高钙血症和高尿钙症[18]。
4 临床表现
2
仅50%肺癌骨转移患者出现临床症状[12]。肺癌骨转移常伴有严重骨痛及骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等）[19,20]，不仅明显影响患者睡眠、情绪、日常生活能力，而且威胁患者的生存。
骨痛为骨转移最主要的临床症状。随着肿瘤增大至骨髓腔内压力>6.67 kPa出现骨痛，且随病情进展逐渐加重。肿瘤分泌的前列腺素、IL-2、TNF等疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、神经、软组织均可导致剧烈疼痛（疼痛程度评估见附件1）。
病理性骨折常为肺癌骨转移癌的首发症状。约1/3患者以骨转移癌为首发症状而无原发癌表现[21]。在此前，患者可全无自觉症状，甚至带瘤生存数月至数年。高钙血症是肺癌骨转移的致死原因之一。肺癌骨转移晚期还可出现乏力、消瘦、贫血、低热。
肺癌患者相关心理痛苦主要表现为焦虑、抑郁、失望及孤独等。因此，患者心理需求是大量的，如安全感、爱与被爱、理解、自尊等。如果这些需求得不到确认和较好的满足，就不可能获得疼痛及其他症状全身心的缓解。
5 诊断
5.1 高危因素
原发肺癌病史的患者出现以下列任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高钙血症[22]。
5.2 诊断方法
对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下检查：
5.2.1 放射性核素骨扫描（ECT）
3
ECT是骨转移的首选筛查方法[23,24]，能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合破坏性骨破坏的转移性病灶。具有灵敏度高、全身一次成像不易漏诊的优点，但由于不仅骨转移瘤可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，其他的骨病变也可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，因此该检查存在特异度较低的缺点[25]。PET- CT不仅可以提供全身骨骼受累情况，还可以断层显像显示骨破坏的情况，其缺点是价格昂贵[26]。
5.2.2 X线
X线是最常规的骨骼检查方法，可以显示骨骼局部的全貌，是骨科必须的检查方法。早期病变普通X线检查难以发现，敏感性低（仅44%-50%左右）[7,27]，常比ECT显示骨转移灶晚3个-6个月，骨破坏未累积皮质时，易被高密度皮质掩盖而漏诊。但其特异性高、操作简单、能基本显示骨质密度变化且费用低廉，可对其他影像检查发现的骨质异常进行进一步确认。故仍是诊断骨转移的主要诊断工具[22]。
5.2.3 CT/增强CT
转移瘤的主要特点是破坏掉骨骼的正常结构，然后由肿瘤组织替代、占据被破坏的骨结构。CT可以显示骨骼的细微结构，是目前最高空间分辨率的影像，为ECT阳性患者的确诊性检查，以明确是否有骨破坏、并了解破坏程度；增强CT可以显示占据被破坏骨结构中的组织是否具有较正常组织更丰富的血供，而这正是肿瘤组织的特征。较X线、常规CT可获得更多骨微细变化及周围软组织病变信息。
5.2.4 MRI检查
诊断骨转移的敏感性和特异性均高，能通过横断、冠状、矢状位多角度观察，能详细了解解剖结构而广泛应用于临床。恶性肿瘤通过血液循环转移至骨，首先先侵犯骨髓（高信号），与骨皮质破坏区形成良好对比，对早期病理改变有较高敏感性，但应与化疗后骨髓局灶性反应性改变相鉴别。应当注意的是许多髓腔MRI信号改变并不是由于肿瘤侵及造成。MRI显示骨髓和软组织解剖清晰，伴脊柱神经压迫症状时首选MRI。但其价格较贵、扫描范围局限，需恰当选择。当判断骨转移时ECT结合X线仍不能确定时，可行MRI检查提供间接证据。
5.2.5 骨活组织检查
4
病理学是诊断肺癌骨转移的金标准。其原则和指征：
如肺癌诊断明确，且全身多发骨破坏（椎体、骨盆、长骨），活检为非必须操作；肺癌诊断明确，但仅出现孤立的骨破坏灶，应积极穿刺活检，明确诊断。骨转移病灶的活检遵循肌肉骨骼系统肿瘤的活检原则，穿刺针抽取肿瘤组织，偶有切开活检，活检切口需与将来手术切口一致，有利于切除活检的污染伤口或穿刺针道。骨骼在取活检开窗时，尽可能取圆形窗，以减少病理骨折发生的危险。活检后填充骨水泥，减少出血。术后压迫止血，忌放置引流管，以免造成肿瘤局部播散。为证明取材部位正确性，肢体活检应在影像增强仪下进行；躯干、脊柱椎体、腰骶部病变应在CT引导进行。骨活检过程中需注意避免造成病理性骨折。
5.2.6 骨代谢的生物化学标记（Bone Biomarkers）
可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度。是近期发现的具有潜在的用于诊断及监控疾病进展的新技术，但因目前尚无前瞻性研究，除碱性磷酸酶（ALP）外，暂不建议临床常规使用。①反映溶骨代谢水平的标记： I型胶原羧基末端肽（ICTP）、I型胶原N末端肽（NTX）、I型胶原α1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（BSP）等；②反映成骨代谢水平的标记：骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、碱性磷酸酶（ALP）、I型溶胶原N末端肽（PINP）等[28,29]。
5.3 诊断标准
肺癌骨转移的诊断应满足以下两个条件之一：
（1）临床或病理诊断肺癌，骨病变活检符合肺癌转移；
（2）肺癌病理诊断明确，具有典型的骨转移影像学表现。
5.4 诊断流程
5
篇三：全国肿瘤规范化诊疗专家委员会名单
全国肿瘤规范化诊疗专家委员会名单
（各专业组专家名单按姓氏笔画排序）
专 业 顾 问
姓 名
单 位
备注
中国科学院吴孟超 第二军医大学附属东方肝胆外科医院 颅脑肿瘤 鼻咽喉肿瘤汤钊猷 孙 燕 郝希山 陈赛娟 曾益新 周良辅 郑树森 邱蔚六
于春江 朱剑虹 张力伟 张俊廷 陈忠平 凌 锋 章 翔 孙 艳 张秋航 房居高 复旦大学附属中山医院
中国医学科学院肿瘤医院
天津医科大学附属肿瘤医院
上海交通大学医学院附属瑞金医院
中山大学附属肿瘤医院
复旦大学附属华山医院
浙江大学医学院附属第一医院
上海交通大学医学院附属第九人民医院北京市三博复兴脑科医院
复旦大学附属华山医院 首都医科大学附属北京天坛医院 首都医科大学附属北京天坛医院 中山大学附属肿瘤医院 首都医科大学宣武医院 第四军医大学西京医院
北京肿瘤医院
首都医科大学宣武医院 首都医科大学附属北京同仁医院
院士 中国工程院
院士 中国工程院
院士 中国工程院
院士 中国工程院
院士 中国科学院
院士 中国工程院
院士 中国工程院
院士 中国工程院
院士
罗京伟 中国医学科学院肿瘤医院 唐平章 中国医学科学院肿瘤医院 徐振刚 中国医学科学院肿瘤医院 郭 翔 中山大学附属肿瘤医院 韩德民 首都医科大学附属北京同仁医院
食管癌肺 癌乳腺癌于振涛 毛友生 王 群 戎铁华 韩泳涛 赫 捷 支修益 王 洁 王天佑 王长利 刘伦旭 刘德若 何建行 吴一龙 李单青 周清华 姜格宁 韩宝惠 王 水 天津医科大学附属肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院 复旦大学附属中山医院 中山大学附属肿瘤医院 四川省肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院
首都医科大学宣武医院 北京肿瘤医院
首都医科大学附属北京友谊医院 天津医科大学附属肿瘤医院 四川大学华西医院 中日友好医院
广州医学院第一附属医院 广东省人民医院
中国医学科学院北京协和医院 天津医科大学总医院 同济大学附属上海肺科医院
上海交通大学医学院附属上海市胸科医院
南京医科大学第一附属医院
王永胜 山东省肿瘤医院
孙 强 中国医学科学院北京协和医院 张保宁 中国医学科学院肿瘤医院 邵志敏 复旦大学附属肿瘤医院 欧阳涛 北京肿瘤医院
原发性肝癌 胰腺癌
曹旭晨 毛一雷 王伟林 刘连新 朱继业 邢宝才 杨甲梅 沈 锋 陈孝平 陈敏山 周 俭 董家鸿 蔡建强 樊 嘉 戴朝六 王春友 杨尹默 赵玉沛 倪泉兴 天津医科大学附属肿瘤医院
中国医学科学院北京协和医院
浙江大学医学院附属第一医院 哈尔滨医科大学第一附属医院 北京大学人民医院 北京肿瘤医院
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郭克健 中国医科大学附属第一医院
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刘玉村 北京大学第一医院
朱正纲 上海交通大学医学院附属瑞金医院 陈 凛 中国人民解放军总医院 季加孚 北京肿瘤医院
结直肠癌 赵 平 徐惠绵 梁 寒 万德森 王 杉 付传刚 兰 平 冯奉仪 叶颖江 许剑民 何裕隆 宋 纯 张苏展 汪建平 沈 琳 林 锋 秦新裕 顾 晋 蔡三军 中国医学科学院肿瘤医院 中国医科大学附属第一医院 天津医科大学附属肿瘤医院
中山大学附属肿瘤医院
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篇四：HER2阳性乳腺癌脑转移
CSCO恶性肿瘤脑转移诊疗专家论坛
作者：江泽飞等 来源：中国医学论坛报 日期：2009-10-08
HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗策略
军事医学科学院附属医院（解放军307医院）乳腺肿瘤科 江泽飞
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌脑转移发生率的增加与多种因素有关。首先，随着对HER2阳性乳腺癌脑转移认识的提高，医师逐渐意识到对此类患者常规行中枢神经系统病变筛查可发现无症状的早期病变。其次，影像诊断技术及设备的不断发展，更易发现脑部较小病变或脑膜病变。再次，随着医疗整体水平的提高，患者的生存期延长，脑转移的发生率也逐渐增加。
脑转移概况 国际乳腺癌研究组（IBCSG）研究显示，HER2阳性乳腺癌患者以脑转移为进展事件的发生率显著高于HER2阴性患者（10年发生率为6.8%对3.5%）。HER2阳性复发转移乳腺癌患者的脑转移发生率低者为25%，高者可达50%。亚德利（Yardley）等报告的HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的中位时间为12.1个月。另有研究提示，脑转移更容易在绝经前、年龄≤50岁、雌激素受体阴性及有内脏转移的患者中发生，而这些因素本身亦是晚期患者的不良预后因素。因此，对于高风险、复发转移及长期治疗的患者须密切注意脑转移的发生。 治疗策略 要改善HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗，可从以下几个方面入手：积极利用更好的检查措施，提高无症状脑转移瘤的检出率；继续给予HER2靶向治疗药物、细胞毒性药物、新的放疗增敏剂以及应用新技术；探讨脑转移的预防性治疗等。
目前，靶向治疗已成为乳腺癌脑转移瘤的治疗策略之一。如基础研究显示了拉帕替尼在脑转移治疗中的优势。在临床研究中，拉帕替尼可改善HER2阳性乳腺癌患者胸壁、乳房及肝脏病变，而且可使脑部病变明显好转。有Ⅱ期研究显示，拉帕替尼治疗后脑转移进展的HER2阳性乳腺癌患者，接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗后，脑转移瘤体积可缩小。一项Ⅲ期研究显示，既往治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，接受卡培他滨联合拉帕替尼治疗的脑转移进展事件的发生率显著低于卡培他滨组（2%对6%），表明拉帕替尼可能有预防脑转移或控制脑转移亚临床病灶的作用。
对于HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中面临的问题，例如患者肝、脑病灶均进展而脑转移无症状时如何选择治疗，须在以后开展大规模研究、加强各科医师协作，从而找到解决的方法或达成可能的共识。
肺癌脑转移的化疗及靶向治疗
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院胸部肿瘤内科 王志杰 王洁
肺癌脑转移发生率占实体瘤脑转移的40%~60%，其生物学行为侵袭，预后差。化疗在脑转移治疗中的地位一直较?a href="http://www.zw2.cn/zhuanti/guanyuwozuowen/" target="_blank" class="keylink">我墙暧肯值囊恍┬乱┘胺肿影邢蛞┪锵允境鲆欢菩А?/p>
化疗 替莫唑胺（TMZ）在脑胶质瘤中的疗效已获证实，在肺癌等脑转移中亦初显疗效。一项Ⅱ期研究显示，TMZ单药治疗30例非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的客观缓解率（ORR）为10%，获得缓解患者的至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）分别达到11~19个月和14~24个月。在另一项Ⅱ期研究中，小剂量TMZ治疗复发
难治NSCLC患者（其中39%的患者合并脑转移）的疾病控制率（DCR）为16.2%，TTP和OS分别为2.4个月和3.3个月。
一项Ⅱ期研究显示，TMZ联合顺铂序贯全脑放疗治疗50例NSCLC脑转移患者的ORR为16%，TTP和OS分别为
2.3个月和5个月。而另两项Ⅱ期研究显示，TMZ同步放化疗的ORR可达45%~58%，OS长达12~13个月，表明同步放化疗可能优于序贯化放疗或单一化疗。另外，有研究显示，TMZ联合托泊替康治疗NSCLC，仅8%的患者最终出现脑转移，远低于文献报告的50%，提示TMZ可能有预防脑转移的作用。
靶向治疗 目前，已有多项研究证实酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗肺癌脑转移的有效性，其中被研究较多的是吉非替尼。日本一项回顾性研究显示，在采用吉非替尼治疗的14例颅内和颅外转移的NSCLC患者中，6例获得颅内病灶缓解。
在一项前瞻性Ⅱ期研究中，吉非替尼治疗41例NSCLC脑转移患者的ORR为10%，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为3个月和5个月，其中腺癌患者的生存期相对较长（P=0.04）。另一项中国的前瞻性研究纳入经筛选的40例肺腺癌脑转移患者，吉非替尼治疗的有效率为38%，DCR为92%，症状改善或消失者达48%，中位PFS 为9个月，中位OS为15个月，皮疹发生率100%，但多为1~2级。该研究表明吉非替尼治疗经筛选的脑转移患者的疗效优于未筛选者。多项回顾性分析亦显示，皮疹和EGFR突变患者吉非替尼治疗的疗效更好。因此，EGFR突变或具有特定临床特征的脑转移患者接受TKI治疗的临床获益可能更明显。
恶性黑色素瘤脑转移的治疗
浙江大学医学部附属邵逸夫医院肿瘤内科 潘宏铭 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内
科 郭军
黑色素瘤脑转移外科手术适应证包括：孤立、表浅转移灶，体能状态评分较高，无脑外转移，无病生存期在2年以上，青壮年及脑转移灶数目1~3处。对于脑转移灶＜5处的患者，可考虑行立体定向放疗（SRS）而不需全脑放疗（WBRT），而对脑转移灶≥5个的患者，建议行WBRT联合SRS治疗。
有Ⅱ期临床研究评价了恶性黑色素瘤脑转移的化疗疗效。一项研究对曾接受化疗或未接受过化疗的恶性黑色素瘤脑转移患者给予TMZ治疗后，未化疗组（34例）和化疗组（117例）的ORR分
在另一项Ⅱ期临床研究中，26例转移性黑色素瘤患者接受TMZ联合沙利度胺治疗，结果显示ORR为12%，DCR为31%，中位TTP为1.8个月，中位OS为5.2个月，患者耐受性良好。
布哥德（Boogerd）等研究发现，TMZ治疗黑色素瘤脑部小转移灶（≤2 cm）患者的DCR为21%，中位缓解持续时间为7个月，中位OS为5.6个月，提示多数脑部小转移灶患者接受TMZ治疗后，可推迟放疗或无须放疗。
霍夫曼（Hofmann）等的研究显示，TMZ联合或不联合放疗治疗无法切除的黑色素瘤脑转移患者的ORR为8.8%， 中位OS为8个月，其中单纯化疗组患者的中位OS为5个月，联合治疗组患者的中位OS为9个月，患者耐受性良好，表明TMZ联合放疗能延长此类患者的生存期。
近年来开展的Ⅱ期临床研究均显示，TMZ单药或联合放疗、靶向药物等治疗恶性黑色素脑转移，显示出良好的疗效及安全性，今后应开展大规模的临床实验进一步证实，从而明确恶性黑色素瘤脑转移的综合治疗选择策略及最优化疗方案。
恶性肿瘤脑转移的立体定向放射外科治疗
复旦大学附属华山医院神经外科 潘力
脑转移瘤本身的特征使其成为立体定向放射外科治疗（SRS）的理想标靶，例如，多数转移瘤为类球形，位于灰质-白质交界处，直径≤4 cm，无浸润性等。另外，对放射抵抗的转移瘤如肾透明细胞癌、黑色素瘤等，SRS对其处于放疗高剂量区的肿瘤细胞治疗仍有效。具有下列特征的患者适于接受SRS：一般状况好，卡诺夫斯基（Karnofsky）评分（KPS）＞60分，病灶与周围组织界限清楚，肿瘤最大直径≤3.5 cm，颅内高压症状在可控状态，预期生存期＞2个月。
SRS联合WBRT 荟萃分析提供的A级证据显示，对存在1~4处转移灶、脑转移瘤回归分割分析（RPA）分级1~2级的患者，与单用SRS相比，SRS联合全脑放疗（WBRT）的局部控制率较高。对存在1~3处转移灶、RPA 1~2级的患者，与单用WBRT相比，SRS联合WBRT与局部控制率及KPS评分提高相关；对单发转移瘤患者，SRS联合WBRT可延长生存期。
治疗复发性脑转移 SRS可有效治疗WBRT或外科手术治疗后复发的脑转移瘤患者。亚历山大（Alexander）等的研究结果显示，经SRS治疗的复发患者1年和2年局部控制率分别为85%和65%，中位生存期为9个月。另外，布雷内曼（Breneman）等报告同类患者的中位生存期为43周。诺埃尔（Noel）等的研究则表明，患者1年和2年局部控制率可分别达91.3%和84%。
SRS序贯化疗 即使是已发生脑转移的患者也不能轻易放弃对其原发灶的治疗和全身化疗。SRS后继续给予化疗对肿瘤原发灶和转移灶都有效。行SRS后患者血脑屏障被部分破坏，可出现1～3个月的窗口期，有利于化疗药物进入脑内并发挥作用。SRS+化疗可成为今后脑转移瘤治疗的研究方向之一。
同时，应该看到SRS也有局限性，例如不能预防颅内远处?a href="http://www.zw2.cn/zhuanti/guanyuluzuowen/" target="_blank" class="keylink">路⒉≡畹某鱿郑派浠邓婪⑸室步细摺?/p>
恶性肿瘤脑转移患者的手术选择及原则
复旦大学附属华山医院神经外科 毛颖
对具有手术适应证的恶性肿瘤脑转移患者，手术治疗有以下目的。首先是明确诊断，尤其对原发灶不明者，并依此进行下一步治疗，同时与放射性坏死灶相鉴别。其次是改善症状，缓解脑水肿，解除肿瘤占位效应及对重要功能区和皮层下纤维束的压迫。再其次是减少复发，延长患者生存期。手术可使85%的患者局部控制率达到40个月至5年，中位生存时间达10.0~16.4个月。
手术适应证 脑转移瘤RPA 1级患者是理想的手术对象。RPA 2级患者是否能接受手术尚无定论，应仔细评估其生存期与手术风险后作综合考虑。RPA 3级患者术后预后差，不宜手术。脑转移灶数量是决定多发性脑转移瘤患者是否应接受手术的重要因素，数量为1~3处者适于手术，4处以上则不宜手术。
孤立转移灶手术治疗 上世纪 90年代开展的两项前瞻性研究具有里程碑意义，其结果表明：具有良好预后特征的孤立性脑转移灶患者适于手术切除联合WBRT。
帕特切尔（Patchell）等的结果显示，手术+WBRT组患者中位总生存（OS）和生活自理时间均显著优于WBRT组，首发转移灶的复发率显著低于WBRT组。费切特（Vecht） 等的研究结果也显示，手术+WBRT组患者中位OS显著优于WBRT组,建议对颅外病情稳定的孤立性脑转移瘤患者行手术切除+WBRT。
多发转移灶手术治疗 迄今为止尚无此方面的前瞻性研究。宾达尔（Bindal）等的回顾性研究表明，脑转移病灶不超过3处且全身疾病控制较好的患者，转移灶全切除能显著延长其生存期，术后预后情况与孤立性脑转移瘤患者相似。另一项针对乳腺癌脑转移的研究则证实，多发性脑转移与孤立性脑转移术后患者生存期无显著差异。
2009版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，CT或MRI证实脑转移灶>4处的患者术后预后差，不适宜手术，应予WBRT。
手术须和其他治疗手段联合，使患者临床获益更大。目前观点是，手术+WBRT效果优于单纯手术，可降低肿瘤脑转移复发率与神经系统相关死亡率。
乳腺癌脑转移放疗策略的优化
复旦大学附属肿瘤医院放疗科 陈佳艺
在乳腺癌患者中，出现有临床症状脑转移的比例约为5%~15%，占实体瘤脑转移的第二位。脑转移的局部治疗手段包括手术、WBRT和立体定向放疗（SRT），全身治疗的选择有化疗和分子靶向治疗。WBRT始终是多发脑转移患者重要的治疗选择，乳腺癌脑转移患者经30~40 Gy的WBRT治疗后中位生存时间可达8个月左右。影响乳腺癌脑转移患者预后的主要因素包括脑转移灶数目和部位、有无颅外转移灶、放疗剂量及初次诊断乳腺癌至脑转移发生的无病间期等，RPA指数是较为公认的客观预后指标。
局部放疗策略 对于单发转移灶、RPA 1级的患者，可首选手术或SRT治疗以有效控制局部症状，同时进行脑部MRI密切随访。手术治疗尤适于伴占位效应、手术风险相对较低的有症状脑转移患者。RPA 3级或弥散转移灶及有脑膜侵犯的患者，应该首选WBRT。
对于转移灶数目中等（如2~4处）、RPA 2级的患者，治疗策略上需要全面衡量疗效和损伤。单纯手术或SRT治疗虽然在近期局部控制率方面有一定优势，但鉴于颅内其他部位的病变播散，须考虑30 Gy/15 f或40Gy/20 f的WBRT与SRT或三维适形放疗追加剂量照射的配合。
两项美国放射治疗肿瘤学协作组（RTOG）前瞻性研究比较了20 Gy/5 f和40 Gy/20 f WBRT的疗效，结果显示患者中位生存时间和症状缓解时间并无显著差异，但单次大剂量治疗容易达到症状快速缓解，而常规剂量分割可达到较高总剂量，使病灶获得较长的局部控制时间，并减少患者认知功能受损等晚期神经损伤，适合预期生存期≥6个月的患者。
配合全身化疗策略 阿代奥（Addeo）等在一项临床Ⅱ期研究中，对27例影像学可测量的非小细胞肺癌脑转移和乳腺癌脑转移患者给予30 Gy/10 f WBRT联合替莫唑胺（TMZ） 每日75 mg/m2(共用药10日)，续以TMZ 每日75 mg/m2的小剂量维持治疗（用药3周停药1周，连续至12个周期）。其结果显示，2例（7.4%）患者获得完全缓解，11例（40.7%）部分缓解，3级毒性反应仅见于2例患者，中位OS为8.8个月，中位无进展生存期为
6个月，证实了同期替莫唑胺联合WBRT治疗的安全性和有效性，为改善实体瘤脑转移患者的预后带来了更大的希望。
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