瑞舒伐他汀钙片

篇一：瑞舒伐他汀钙品种简介

瑞舒伐他汀钙品种简介

项目：原料+片/胶囊

项目概况

1、药品名称

正式品名：瑞舒伐他汀钙

商品名：

英文名称： Rosuvastatin Calcium

汉语拼音：RuiShuFaTaTingGai

中文化学名：

(+)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3R,5S-二羟基-6（E）-庚烯酸}钙

英文化学名：

(+)-bis[7-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3R,5S-dihydroxy-6(E)-heptenoic acid]calcium salt化学结构：

分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca

分子量：1001.14

2、所属类别

2.1 注册分类

本品原料药由化学合成方法制得，为日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1998年4月转让给英国AstraZeneca公司，美国FDA已于2003年8月批准了AstraZeneca公司的Rosuvastatin calcium片剂以CrestorTM商品名在美国的上市销售。

立题目的与依据

1.国内外他汀类类药物发展及现状

临床学、流行病学和病理学的研究表明,在人类的冠心病和动脉粥样硬化的形成和演变过程中,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是一个主要危险因素。早在1984年,Framing-ham心脏研究中心的报告就表明,冠心病的发病率与死亡率同血脂中的LDL-C水平成正相关。随着生活水平的逐步提高以及人们对自身健康状况的日益关注,寻找痛苦少、毒副作用低、疗效好、费用少的降低血浆中LDL-C水平的药物已成为近年来医药界关注的热点。在寻找到他汀类羟甲基戊二酰辅酶

A(HMG-CoA)还原酶抑制剂以前,人类对降血脂药物的探索并没有停止过。50年代的烟酸(1955年)和普罗布考(Probucol,1977年)属第一阶段,胆汁酸吸附剂(60年代)则属第二阶段,第三阶段开始应用贝特类药物(70年代)。随着对胆固醇生物合成途径的进一步了解,以及对心血管疾病病因在分子水平的研究,人们已认识到,HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶,任何改变此还原酶活性的因素都将会显著地影响体内胆固醇的合成。1976年,从真菌桔青霉

Penicilliumcit-rinum代谢物中分离得到的ML-236B(Com-pactin或Mevastatin)是第一个被证明可以降低母鸡和狗血液中胆固醇浓度的HMG-GoA还原酶抑制剂。虽然Compactin未能开发成药物,却为他汀类药物治疗高脂血症开辟了一条新途径。从此,人们将注意力集中到了如何寻找竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性的物质方面。

1987年,第一个商品化的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀(Lovastatin,Mevacor,美降之)由默克公司开发成功并上市,随后于1988年又上市了以洛伐他汀为原料半合成的辛伐他汀(Simvastatin,Zocor,舒降之),辛伐他汀在美国的上市不仅为

百万患者解除或缓解了病症,而且还为开发公司带来巨大财源。成功上市的还有三共公司(Sankyo)源于微生物的产品普伐他汀钠

(Pravastatinsodi-um,Pravacol,普拉固,美百乐镇)。由于药用微生物来源的逐步匮乏和寻找难度的加大,为了降低药品生产成本以及对他汀类物质药效基团的认识,人们已将工作重点转移到了他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂的全合成上，并成功开发了半合成或全合成他汀类还原酶抑制剂：辛伐他汀、氟伐他汀钠

(Fluvastatinsodium,Lescol)、阿伐他汀钙(Atorvastatincalcium,Lipitor或Sor-tis)、西立伐他汀钠(Cerivastatinsodium,Lipobay)、瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin calcium）、伊伐他汀（itavastatin，pitavastatin,

nisvas-tatin）。其中，瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，原开发代号为S-4522。2003年8月FDA已批准在美国上市。伊伐他汀是由NissanChemical/Kowa公司研制开发的新型他汀类血脂调节药

物,2003年在日本上市。辛伐他汀由美国默克公司开发,1981年获专利权,1989年8月在美国上市,商品名Zocor。该公司已在中国进行销售,商品名舒降之。国内四川抗菌素工业研究所已研制并开发上市该产品。氟伐他汀由瑞士山道士公司开发,1994年在英国和美国上市,1996年在澳大利亚和印度尼西亚上市,商品名Lescol。已有用进口原料生产的片剂在国内上市。

阿伐他汀由美国华-纳公司开发,合伙人是辉瑞公司。该产品于1996年底在美国和德国上市,商品名Sortis。1997年2月在英国上市,商品名Lipitor,由其分公司Parkie-Davis公司和辉瑞公司共同销售。西立伐他汀由德国拜耳公司开发,1997年4月在英国上市,商品名为Lipobay。辛伐他汀自1989年上市至今,在全世界已有超过750万人服用,现有90个国家和地区有售。1994年销售额11.8

亿美元,是当年世界领先的25个医药产品之一。1996年则达28亿美元,可见增长速度之快。预测到2005年则将居所有畅销药品之首。氟伐他汀自上市以来,其销售额的报道不多,预测在2005年销售额领先的25种药品中将列第14位。

阿伐他汀虽然是1997年2月才上市,但上市后其在降血脂药物中的市场份额很快升至5.3%,成为美国上市产品中最成功的一个,仅稍落后于领先的辛伐他汀。目前,该品已在德国、英国、加拿大、荷兰和美国上市,且于1997～1998年间在28个国家上市。预测2005年华-纳公司和辉瑞公司的阿伐他汀将在销售额领先的25种药品中排列第8和第9位,均为9.6亿美元。若将两家公司的阿伐他汀销售额合并起来可达19.2亿美元,居第三位,仅次于默克公司的辛伐他汀和辉瑞公司的氨氯地平(19.6亿美元)。西立伐他汀是上市不久，因为收到了引起横纹肌溶解的报告，由拜尔公司主动撤出市场。

目前在我国上市的他汀类药物有国产的洛伐他汀片剂和胶囊,有国产的辛伐他汀片剂及杭州默沙东公司进行分装的辛伐他汀片(舒降之)。普伐他汀(普拉固、美百乐镇)和氟伐他汀系进口原料国内分装生产。

2．瑞舒伐他汀钙的特点和竞争优势

瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，其原开发代号为S-4522。除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了AstraZeneca公司， 2003年8月在美国正式获准上市。商品名为CrestorTM。

瑞舒伐他汀钙虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物相差很远，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性。瑞舒伐他汀钙在pH 7.4时测得的log D值为-0.33，与普伐他

汀(provastatin)相当而远低于其它已上市各他汀类药物(约在1.1～1.7间)。瑞舒伐他汀钙的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。

篇二：瑞舒伐他汀钙片

河南众和医药科技有限公司新药技术转让重点推荐项目

河南众和医药科技有限公司新药技术转让重点推荐项目

瑞舒伐他汀钙片

注册分类：化药6类

规 格：10mg、20mg

类 别：适用于原发性高胆固醇血症或混合性脂血障碍患者。

项目特点：是目前上市降血脂药物中降脂作用最强、调脂功效最全面的他汀类药物，比目前

世界公认疗效最好的阿伐他汀具有更好的降低低密度脂蛋白和提高高密度脂蛋

白的作用，并且具有更好的耐受性、副作用更低和独特的药代动力特征，半衰期

约20h，每天只需服用一次。

2004年9月份本品的全球处方量就已经达到1000万张，而且销量额迅速增长，

因此被称为世界重磅炸弹式超级他汀。

上市状况：瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个

氨基嘧啶衍生物，世界范围开发、上市和销售权益于1998年6月转让给了阿斯利

康公司，2002年在荷兰上市，2003年8月在美国正式获准上市。商品名为可定。

目前已在全球近百个国家上市销售。

国内片剂生产厂家有4家：分别为南京先声东元制药、南京正大天晴、浙江京新

药业、鲁南贝特制药；

原料药生产厂家主要有4家：分别为济南金达药化、江苏正大天晴药业、上虞京

新药业、山东新时代药业。

利润分析：瑞舒伐他汀进口制剂为阿斯利康制药有限公司生产，商品名“可定”。69元/盒

（10mg*7片）

原料成本：8元/盒

联 系 人：贾红军

电 话：13673362860 0371—67989333

传 真：0371—67989333

公司地址：河南省郑州市高新技术产业开发区总部企业基地68#楼10层

篇三：瑞舒伐他汀钙的概况

瑞舒伐他汀钙的概况

1.1 瑞舒伐他汀钙的基本概况

中文名称: 瑞舒伐他汀钙

中文同义词: 超级他汀钙;瑞舒伐他汀;罗舒伐他汀;超级他汀钙盐;罗苏伐他汀钙;瑞舒伐他汀钙;罗舒伐他汀钙;瑞舒伐他汀钙

化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）； (+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}钙

英文名称: Rosuvastatin calcium

CAS号: 147098-20-2

分子式: C44H54CaF2N6O12S2

分子量: 1001.14

结构式：

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calciuml),是Astra Zeneca公司的他汀类药物,于2003年在美国上市,商品名Crestor。品具有强有力的HMG-CoA还原酶抑制活性,其降低LDL-C、升高HDL-C的作用,优于已上市的其它他汀类药物,耐受性与安全性好,被誉为“超级他汀”。

1.2 瑞舒伐他汀钙基本理化性质

熔点：122°C

外观：白色至类白色粉末，无臭，味微苦。

溶解性：在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解

1.3 瑞舒伐他汀钙药学性质

1.3.1药理毒理

瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。

基于一般安全性药理、重复剂量毒性、潜在的基因毒性和致癌性研究的临床前数据未显示对人体的特别的毒性。在对大鼠出生前后的研究中，瑞舒伐他汀的生殖毒性是明显的，它降低了产仔的大小、重量和出生率。给予母鼠毒性剂量使其全身接触量高于治疗接触水平几倍时可观察到这些生殖毒性现象。

1.3.2药代动力学

吸收：大约在口服后 5小时达到瑞舒伐他汀的最大血浆浓度。绝对生物利用度约20％。

分布：瑞舒伐他汀被肝广泛吸收，而肝部是胆固醇合成和LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容积约为134L。约90％的瑞舒伐他汀和血浆蛋白结合，主要为清蛋白。

代谢：瑞舒伐他汀发生了有限的代谢（约为10％），主要为N-去甲基代谢物和内酯代谢物。N-去甲基代谢物活性约为瑞舒伐他汀的50%，而内酯代谢物则

认为是无临床活性的。瑞舒伐他汀发挥了血液HMG-CoA还原酶活性抑制作用的90％强。

排泄：约90％的瑞舒伐他汀以原形通过粪便排泄，其余部分通过尿液排泄。血浆消除半衰期约为19小时。更高剂量时消除半衰期不增加。

1.3.3药物相互作用

吉非罗齐、环孢霉素可使瑞舒伐他汀血浆浓度有一定程度的升高，红霉素、包含氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸混悬液可使瑞舒伐他汀和血浆浓度有一定程度的下降。体外或体内研究结果显示瑞舒伐他汀是细胞色素P450酶的抑制剂或诱导剂。此外，瑞舒伐他汀和维生素K拮抗剂同时使用时，在开始用药和停药以及剂量增减的过程中可能会导致一定程度的INR增加或减少，需要监测INR水平。和地高辛、非诺贝特、抗高血压药物、抗糖尿病药物和激素替代疗法之间没有临床相关的副作用。与口服避孕药合用时，瑞舒伐他汀会使乙炔雌二醇和甲基炔诺酮AUC其增加达26％和34％。

1.3.4药物过量

对用药过量没有特效的治疗方法。过量用药时应采取对症治疗，必要时应以支持疗法开始治疗。应对肝功能和CK水平进行监测。血液透析未必有用。

1.3.5适应症

适用于原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合性脂血障碍（Ⅱb型）患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。

本品可降低升高的LDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-胆固醇。

也适用于纯合子家族性高胆固醇血症患者，可单独使用或配合节食或其他降脂手段（如LDL去除法）使用。

1.3.6用法用量

每日一次，每次10mg，大多数病人可以控制在这一剂量。

4周后如有必要，可以调整到每日1次，每次20mg。

患有严重高胆固醇血症（包括家族性高胆固醇血症）的病人，在使用上述剂量不足以达到治疗效果时，可以调整到每日1次，每次40mg。

特殊人群用量：

孕妇及哺乳期妇女用药

由于瑞舒伐他汀在妊娠或哺乳期间的安全性尚未建立，故妊娠或哺乳期间不宜使用。有生育可能的妇女则应采取适当的避孕措施。

由于胆固醇和胆固醇生物合成产物对胎儿的发育是必需的，故怀孕期间使用HMG-CoA还原酶抑制剂的潜在危险大于益处。动物试验提供了有限的生殖毒性证据。如果患者在使用本品期间怀孕，应立即停止治疗。瑞舒伐他汀在大鼠的乳汁中有分泌。没有和人乳汁中分泌相关的数据。

儿童用药

儿童用药的经验仅限于少量患有纯合子家族性高胆固醇血症的小儿患者（8岁或以上）。儿童用药应由专门医师监督使用。

老年患者用药

老年患者可以使用本品，并且不需做剂量调整。

1.3.7不良反应

本品不良反应主要为头痛，头晕眼花，便秘，恶心呕吐，腹痛，肌痛，肌病，以及虚弱乏力等，这些不良反应的发生率均较低，且一般是轻度和暂时的。像其他HMG-CoA还原酶抑制一样，随剂量增加和不良药物反应发生频率也会增加。另外据报道每日80mg剂量（非推荐剂量）时可能发生横纹肌溶解。少数服用瑞舒伐他汀的患者中观察到转氨酶和CK呈剂量依赖性的增加，或者以量油计测试法检测到管状蛋白尿（并不预示着急性或进行性肾功能衰竭）。但这些不良反应多为轻微的、暂时的，且可自行消失。

1.3.8禁忌症

本品对下列患者禁用：

对本品中任何成分过敏者

患有活性肝病，包括原因不明的血清转氨酶持续升高以及任何一种血清转氨水平升至正常范围的上限3倍的患者

患有肌肉疾病者

同时接受环孢素治疗的患者

1.3.9注意事项

1、在使用本品之前应接受标准的节食降脂治疗，使用本品治疗期间也应继续进行节食治疗。治疗剂量应当根据治疗目标和病人对本品的反应程度因人而异。

2、饮酒过量和/或有肝脏疾病史的患者，应慎用本品。

3、建议在开始使用本品治疗前和治疗后3周做肝功能测试。如果血清转氨酶水平高于正常范围上限的3倍以上时，应停止用药或降低剂量。

4、患者如有不明确的肌肉痛或者无力，应立即报告。这些患者应测试其CK水平。如果CK水平显著上升（＞10xULN），或发现临床诊断或怀疑有肌肉病时，应停止使用本品治疗。

5、在任何提示有肌病或提示诱发伴随横纹肌溶解（如脓毒症，紧张，大手术，外伤，严重代谢失调，内分泌失调和电解质失调）的肾功能衰竭的急性严重状态下均不应使用本品。

内容摘自六鉴网(www.6chem.cn)发布《1,2-戊二醇技术与市场调研报告》。

篇四：瑞舒伐他汀钙片

瑞舒伐他汀钙片

【药品名称】

通用名称：瑞舒伐他汀钙片

英文名称：Rosuvastatin Calcium Tablets

【成份】

本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。

【适应症】

1.本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混...

【用法用量】

在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。

口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。

本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。

1.肾功能不全患者用药

轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。

2.肝功能损害患者用药

在Child-Pugh评分不高于7的受试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高

在Child-Pugh评分8和9的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者，应考虑对肾功能的评估。没有在Child-Pugh评分超过9的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。

3.人种

已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素。

【不良反应】

本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到4%。1.不良事件的频率按如下次序排列：常见 (1/100，1，10) ：偶见 (1/1，000，1/100) ；罕见 (1/10，000，1/1000) ；十分罕见 (1/10，000) 。1.1常见：内分泌失调 (糖尿病) ：神经系统异常 (头痛、头晕) ：胃肠道异常 (便秘、恶心、腹痛) ；骨骼肌、关节和骨骼异常 (肌痛) ：全身异常 (无力) 。偶见：皮肤和皮下组织异常 (瘙痒、皮疹和荨麻疹)1.2

【禁忌】

本品禁用于：

1.对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。

2.活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氩酶升高超过3倍的正常值上限 (ULN) 的患者。

3.严重的肾功能损害的患者 (肌酐清除率

【注意事项】

1.对肾脏的作用：在高剂量特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿 （试纸法检测），

蛋白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。蛋白尿未被认为是急性或进展性肾病的前兆 （见不良反应） 。2.对骨骼肌的作用：在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道.如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。依折麦布与HMG-CoA还原酶抑制剂合用时有极罕见的横纹肌溶解症的报告。不排除药效的相互影响，这些药物合用时应慎重。3.肌酸激酶检测不应在剧

【特殊人群用药】

儿童注意事项：

本品在儿童的安全性和有效性尚未建立。儿科使用的经验局限于少数 (年龄>8岁) 纯合子家族性高胆固醇血症的患儿。因此，目前不建议儿科使用本品。

妊娠与哺乳期注意事项：

1.本品禁用于孕妇及哺乳期妇女用药。

2.有可能怀孕的妇女应该采取适当的避孕措施。

3.由于胆固醇和其它胆同醇生物合成产物对胚胎的发育很重要，来自HMG-CoA还原酶抑制的危险性超过了对孕妇治疗的益处。动物研究提供了有限的生殖毒性的证据。若患者在使用本品过程中怀孕，应立即中止治疗。瑞舒伐他汀能分泌人大鼠乳汁。尚无有关瑞舒伐他汀分泌人人乳的资料。

老人注意事项：

无需调整剂量。

【药物相互作用】

1.环孢素：本品与环孢素合并使用时，瑞舒伐他汀的AUC比在健康志愿者中所观察到的平均高7倍 (与服用本品同样剂量的相比) 。合用不影响环孢素的血浆浓度。

2.维生素K掊抗剂：同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，对同时使用维生素K拮抗剂 (如：华法林) 的患者，开始使用本品或逐渐增加本品剂量可能导致INR升高。停用本品或逐渐降低本品剂量可导致INR降低。在这种情况下，适当检测INR是需要的。

3.吉非贝齐和其它降脂产品：本品与吉非贝齐同时使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。

根据专门的相互作用研究的资料，预计本品与非诺贝特无药代动力学相互作用，但可能发生药效学相互作用。

吉非贝齐、非诺贝特、其它贝特类和降脂剂量 (>1g/天) 的烟酸与HMG-CoA还原酶抑制剂合用使肌病发生的危险增加，这可能是由于它们单独给药时能引起肌病。

4.蛋白酶抑制剂：尽管药物相互作用的机制尚不明确，但同时服用蛋白酶抑制剂可能大大增加瑞舒伐他汀的暴露量。在药代动力学研究中，健康志愿者同时服用本品20mg与两种蛋白酶抑制剂的复方产品 (400mg洛匹那韦/100mg利托那韦) ，结果显示瑞舒伐他汀的稳态AUC (0-24) 和Cmax分别升高了约2倍和5倍。因此，在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV患者中，不推荐同时使用本品 (见【注意事项】) 。

5.抗酸药：同时给予本品和一种含氢氧化铝镁的抗酸药混悬液，可使瑞舒伐他汀的血浆浓度降低约50%。如果在服用本品2小时后再给予抗酸药，这种影响可减轻。这种药物相互作用的临床意义尚未研究。

6.红霉素：本品与红霉素合用导致瑞舒伐他汀的AUC (0-t) 下降20%、Cmax下降30%。这种相互作用可能是由红霉素引起的胃肠运动增加所致。

7.口服避孕药，激素替代治疗 (HRT) ：同时使用本品和口服避孕药，使雌醇和炔诺孕酮的AUC分别增加26%和34%。在选择口服避孕药剂量时应考虑这些血药浓度的升高。尚无同时使用本品和HRT的受试者的药代动力学数据，因此，不能排除存在类似的相互作用。但

是，在临床试验中，这种联合用药很广泛，且被患者良好耐受。

8.其他药物：根据来自专门的药物相互作用研究的数据，估计本品与地高辛不存在有临床相关性的相互作用。

9.细胞色素P450酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。另外，瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物。瑞舒伐他汀与氟康唑 (CYP 2C9和CYP 3A4的一种抑制剂) 或酮康唑 (CYP 2A6和CYP 3A4的一种抑制剂) 之间不存在具有临床相关性的相互作用。与伊曲康唑 (CYP 3A4的-种抑制剂) 合用，瑞舒伐他汀的AUC增加28%，这种增加不被认为有临床意义。因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用。

【药理作用】

1.瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝LDL受体数量，由此增强对LDL的摄取和分解代谢，并抑制肝脏VLDL合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。

(转 载 于:wWW.smHAida.cOM 海达范文网:瑞舒伐他汀钙片)

2.对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆同醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。

【贮藏】

篇五：瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展

瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展

2.1 瑞舒伐他汀钙生产方法

瑞舒伐他汀钙的合成在九十年代的文献中已有报道,但往往存在反应路线长、收率低、有些原料昂贵不易得等缺陷。

1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键

的合成步骤如下

:

基本路线中，合成膦基物侧链的反应：1、合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化;2，其嶙基物侧链的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等价格昂贵的原料;3、侧链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。国内外厂家没有采用该方法规模化生产。

2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成磷盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再

脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下:其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，再连接母核，其合成步骤如下

:

在该路线方法中，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高;另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低;更重要的是，在母核配体的选择上，采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。

2.2 瑞舒伐他汀钙技术进展

在2002年10月，印度的RANBAXY公司采用基本专利的模式，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。

其合成路线如下

:

在该路线方法中，虽然在侧链上有所改善，但是母核和侧链缩合后，最后将腈基水解成钠盐，反应条件苛刻，导致产品质量无法保证，杂质无法有效控制，是该方法的致命弱点。

2005年初，中国安徽庆云公司开发出另外路线，将母核由嘧啶甲醛得到嘧啶丙烯醛，同时将侧链做成1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯，在联萘酚、钛酸异丙酯、氯化锂和四甲基乙二胺的联合作用下，选择性的缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再进行手性还原、碱水解、转钙盐后得到目标产物。

其合成路线如下:

在该路线方法中，将母核得到丙烯醛，虽然有新意，但是该母核和侧链进行手性缩合是有2个缺陷:(1)由于其原理性的缺陷，其手性缩合的选择性比较差，另外，该异构体杂质非常难以纯化，因此，该反应得到的产物的光学纯度无法保障;(2)手性络合试剂用到一些价格较贵重的原料，因此，成本也相对较高。

扬子江药业集团研究以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛(2)(浙江司太立制药有限公司)为起始原料,与(R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦己酸甲酯(3)(上海瀛正科技有限公司)进行缩合反应,再经去保护,顺式还原,水解,成钙盐,得最终产品。其合成路线见图。

其工艺路线简捷,成本较低,中间体易于纯化,收率相对较高,总收率为

32.2%。

重庆博腾精细化工有限公司的专利CN101735272A/CN101955463A（瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法），以氯乙烯和R-环氧氯丙烷为起始原料，经格氏反应、氰化钠亲核取代反应、醇解反应、羟基保护、氧化反应、氯甲酸甲酯酰化反应、Wittig反应等七步反应，合成瑞舒伐他汀钙中间体。

鲁南制药的专利CN101613341/CN101624390（一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法），以(S)-3-羟基-4-氯-丁腈为起始原料，经缩合、还原、羟基保护、缩合四步反应制得，该方法反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，收率80％以上，能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经GC测定，化学纯度≥99.4％，光学纯度≥99.3％ee。

中山奕安泰医药科技有限公司的专利CN101624377（一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法），以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括缩合、环化，成盐、氧化各步骤，合成瑞舒伐他汀钙关键中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基]甲酸酯。

刘璟凌的专利CN101948438A（一种瑞舒伐他汀钙的制备新方法），以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合、氧化、还原、取代等一系列反应之后得到最终产品瑞舒伐他汀钙。

内容摘自六鉴网(www.6chem.cn)发布《1,2-戊二醇技术与市场调研报告》。

初中作文