贝伐单抗赠药

篇一：新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展

新药贝伐单抗靶向治疗肿瘤的临床研究进展

摘 要：血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。贝伐单抗为重组人源化抗 VEGF 的单克隆抗体，其治疗肿瘤具有良好的效果。贝伐单抗（bevacizumab，BV）于2010年5月在中国成功上市。目前，FDA 已批准贝伐单抗用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。现就贝伐单抗在靶向治疗多种恶性肿瘤中的研究进展作一综述。

关键词：贝伐单抗；血管内皮生长因子；靶向治疗；肿瘤

Abstract: Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays a critical role in tumor angiogenesis and has become an important target for anticancer treatment. Bevacizumab, a recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody, has proven beneficial to cancer therapy，and it was approved for the market as a new targeted agent in May 2010 in China. Currently, Bevacizumab was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for first-line treatment in metastatic colorectal cancer, metastatic breast cancer, advanced non-small cell lung cancer and metastatic renal cell carcinoma. In addition, there are some evidences for its challenging efficacy in treatment of other solid tumors , such as hepatocellular carcinoma, gastric cancer, esophageal cancer and so on. This review summarizes the clinical advancements in the targeted therapy with BV in cancer.

Key words: bevacizumab; vascular endothelial growth factor; targeted therapy;neoplasms

前言：

随着临床研究的深入，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体的靶向治疗越来越受到重视，其中贝伐单抗（BV）成为关注的焦点[1]。贝伐单抗(BV)，商品名阿瓦斯汀(Avastin)，于2004年通过美国食品与药物管理局(food and drug administration，FDA)的认证，并于今年2010 年 5 月在中国成功上市。成为首个批准上市的血管内皮生长因子抑制剂，用于转移性结直肠癌的治疗。贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，包含 93％的人类片段和 7％的鼠源结构，人源化部分可以延长其半衰期，降低免疫原性[2]。 抑制血管生成药物贝伐珠单抗( bevacizumab，rhuMAb－VEGF) 是人源化的抗鼠血管内皮生长因子( vascular)单克隆抗体，是一种阻碍血管生成的药物。avastin通过抑制VEGF的作用，阻断对肿瘤的血液供应，抑制肿瘤在体内扩散，增强化疗效果。目前被认为是最强的血管渗透因子，其增加血管渗透性强度较组织胺强且不为组织胺抑制剂所阻断; 促进淋巴内皮细胞生长; 诱导促凝血活性等[2]。 下面就BV的抗肿瘤作用机制、特点及在转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，mBC)及转移性肾细胞癌(metastatic renal

cell carcinoma,mRCC) 的靶向治疗中的研究进展进行综述。

正文：

1血管内皮生长因子与贝伐单抗的作用机制

血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）与内皮细胞具有高亲和力，可与血管内皮细胞特异性结合并具有血管通透性，协助肿瘤细胞进入脉管系统[3]。 由于肿瘤细胞能分泌血管内皮生长因子（VEGF），从而诱导血管的生成，诱发实体瘤的生长和转移。贝伐单抗的作用机制为：以VEGF为靶点，与内源性的 VEGF 竞争性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成，从而阻断肿瘤生长所需的血液、氧气和其它营养供应， 抑制肿瘤的生长，发挥抗肿瘤作用。不仅如此，贝伐单抗对VEGF的抑制作用还能促使肿瘤血管向正常化方向发展，从而重建肿瘤血管网络。肿瘤血管网络的这种结构改变直接结果就是可以使肿瘤组织内部的血管更通畅、血供更丰富，从而也更利于化疗药物进入肿瘤内部，使其更有效地发挥抗肿瘤作用[2]。

BV的作用可分为3个阶段：在初期，当药物作用于肿瘤时，可导致肿瘤血管的退化，使肿瘤体积缩小；继而可使存活的形态紊乱、管壁通透性高的肿瘤血管趋向正常化，将化疗药物更有效地传递进肿瘤组织内，增强肿瘤细胞对细胞毒化疗药物的灵敏度；后期，BV 可进一步抑制与肿瘤相关的血管新生和再生[4]。VEGF在肿瘤的发展过程中全程表达，对于调节正常和异常的血管生成起着关键的作用。

2贝伐单抗抗肿瘤作用特点

贝伐单抗抗肿瘤作用主要有以下特点: ①广谱:由于贝伐单抗针对肿瘤血管，其对肿瘤杀伤没有选择性。②半衰期长: 贝伐单抗半衰期大约 20 d，这给贝伐单抗与放疗联合提供了时间上的准备，但亦可能为联合应用的副作用埋下了伏笔。③无交叉耐药: 贝伐单抗不直接针对肿瘤细胞，不受细胞毒性药物耐药性干扰。 3贝伐单抗在靶向治疗肿瘤中的临床应用进展

贝伐单抗的临床应用是肿瘤分子靶向治疗的重大进步， 临床研究表明其具有良好的治疗作用。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子单克隆抗体，是首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。国内外该药物联合其它化疗药物已用于治疗结直肠癌[5]， 乳腺癌[6]， 肺癌[7-8]，肾癌[5]、肝癌、眼科疾病[9-10] 卵巢癌[11-12]等等。

3.1 BV在mCRC治疗方面的临床研究进展

Hurwitz 等进行了贝伐单抗联合依立替康/氟尿嘧啶/亚叶酸钙(IFL)一线治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的Ⅲ期临床试验，将入组813 例患者随机分为IFL+安慰剂组及IFL+贝伐单抗组。结果发现联合 BV 组比安慰剂组的疾病无进展生存时间progression-free survival，PFS）延长

[10.6个月 vs 6.2个月，风险比（hazard ratio，HR）＝0.54，P ＜ 0.001]，总生存期（overall survival，OS）延长（20.3个月 vs 15.6个月，HR＝0.66，P＜0.001）。此外，BV 治疗的有效性与血压上升率呈正相关，且仅轻度增加（1% ～ 2%）胃肠系统穿孔和心血管事件发生的危险性。可见，IFL+贝伐单抗组在RR、OS、PFS 均高于对照组， 贝伐单抗可提高 IFL 的疗效， 与贝伐单抗相关的不良反应只有高血压，且易控制。该研究结果提示贝伐单抗用于mCRC 的一线治疗疗效显著[13]。

随后Saltz 等进行Ⅲ期临床研究（NO16966）比较了1 401 例卡培他滨+奥沙利铂CapeOX）或FOLFOX-4 联合或不联合贝伐单抗一线治疗mCRC 的临床疗效，结果为联合贝伐单抗组与不联合贝伐单抗组的PFS 分别为 9.4 个月、8.0 个月（P=0.0023），OS 分别为21.3 个 月 、19.9 个 月 （P =0.077）。 可见，贝伐单抗的加入可延长患者的PFS，但对 OS 的影响不明显。综上可见，贝伐单抗联合化疗一线治疗mCRC， 可提高RR、PFS，但对于OS 的影响存在不确定性[14]。 AVIRI Ⅳ期试验共纳入209例患者，应用BV+FOLFIRI方案[LV+5-FU+IRI] 作 为 一 线 治 疗，中位PFS 和 OS 分别为11.1 和 22.2 个月，不良反应（尤其是出血性事件）较少，患者的耐受性较好，RR达44％，疾病控制率（disease control rate，DCR）达90％[15]，这项试验再次证明了 BV 联合化疗的有效性和安全性。

BEAT 试验共纳入1 914 例患者 , 分别接受化疗联合BV 治疗，化疗是以 OXA 和 IRI 为主的方案或单药。研究结果显示，患者的中位 PFS 为 10.8个月，中位OS为22.7 个月，225例（11.8%）患者接受 BV 联合化疗后进行了根治手术，无残留病变切除（R0切除）率达 76.9%，无肝外转移灶患者的 R0 切除率为 11.5％。该研究还证实，BV 联合化疗可提高初始诊断时无法手术切除患者的R0

[16]切除率，并且手术并发症的发生率较低。

美国大型的 BRiTE试验共纳入1 953 例患者进行治疗，治疗后首次进展患者共 1 445 例，将其分为进展后不治疗组（253 例）、进展后单纯化疗组（531 例）和进展后化疗+BV 组（642 例 ），主要化疗方案是FOLFOX（5-FU+LV+OXA）、FOLFIRI 和 IFL，中位随访时间为17.5 个月。研究结果表明，患者的中位OS 为 25.1 个月，中位 PFS 为 10.0 个月，进展后不治疗、进展后单纯化疗及进展后化疗 +BV 组的中位 OS 分别为 12.6、19.9和31.8个月，进展后联合 BV 治疗是改善 OS 的独立相关因素（HR＝0.48，P ＜ 0.001）。因此，在一线、二线BV 联合化疗失败后仍单独应用 BV 能够显著延长患者的生存时间。此项研究还发现，含联合 BV 组的消化管穿孔发生率为1.9%，动脉血栓形成发生率为 2.0%，3 ～ 4 级出血发生率为 2.2%，需要药物控制的初发性高血压发生率为 22%（但与 BV 相关的高血压经常规治疗均可控制）。2010年，ASCO 会议上报 道的ARIES 试 验 再 次 证 明 了mCRC 进展后患者使用BV治疗可显著获益[17]。

Cassidy 等对AVF2107g、AVF2192g、ECOG3200和 NO16966这 4 项临床试验进行了 Meta 分析，共纳入3 007 例 患 者， 其 中 年 龄 ＜ 65 岁 的 患 者 1 864 例、65 ～ 70 岁的患者 430 例、≥ 70 岁的患者 712 例、年龄未知者 1 例。结果发现，＜ 65 岁的患者联合 BV 与非联合组的PFS分别为9.5和6.7个月（HR＝0.59，P＜0.000 1），OS 分别为 19.9 和 16.5 个月（HR＝0.77，P ＜ 0.000 1）；65～70岁患者联合BV与非联合组的PFS分别为9.3和6.9个月（HR＝0.58，P ＜ 0.000 1），OS 分别为 17.9 和 15.0个月（HR＝0.85，P＝0.015）；≥ 70 岁患者联合 BV 与非联合组的 PFS 分为别为 9.2 和 6.4 个月（HR＝0.54，P ＜ 0.000 1），OS 分别为 17.4 和 14.1 个月（HR ＝0.79，P ＝0.005）。此项分析结果显示，BV 治疗的疗效与年龄无关，老年患者的获益与年轻患者相当，相关不良事件（如动静脉血栓、高血压和消化系统出血等）的发生率也无明显增加[18]。

2010年 ASCO会议报 到了BV 在 mCRC 维持治疗中的作 用。MACRO Ⅲ 期 临 床 研 究 为 BV 联 合 XELOX 方案治疗 6 个周期后，分别给予原方案或 BV 单药维持，结果显示，BV 单药维持与联合用药组在 PFS（10.3个月vs11.0个月，

P＝0.59）、OS（20.7 个月 vs 25.3个月，P＝0.63）及 ORR（57% vs 60%，P＝0.51）均无明显差异，3 ～ 4 度腹泻发生率相似（11% vs 13%），3 ～ 4 度神经毒性（7% vs 24%）和手足综合征（6% vs 12%）等不良反应发生率较联合用药组降低[19]。

3.2 BV 在 NSCLC 治疗方面的临床研究进展

BV 是首个被证实能提高晚期肺癌化疗疗效的靶向治疗药物。E4599 试验共纳入 878 例未经治疗的Ⅲ～Ⅳ期或复发性非鳞癌 NSCLC患者，随机分为CP方案[卡铂（carboplatin，CBP）+紫杉醇（paclitaxel，PTX）] 组和 BV（15 mg/kg）+CP方案组。结果发现，BV+CP 方案组显著优于单用 CP 方案组，BV+CP 方案组患者的中位 OS 显著延长（12.3 个月 vs 10.3 个月，HR＝0.79，P＝0.003），中位 PFS 也明显延长（6.2 个月 vs 4.5 个月，HR＝0.66，P ＜ 0.001），ORR 分别为 35% 和 15%（P ＜ 0.001）[21]。后期报道则发现，该试验联合 BV 组引起的 3 ～ 4 级高血压、肺出血、消化系统出血、蛋白尿、中性粒细胞减少、血小板减少症、低钠血症和皮疹等显著高于非 BV 联合组。

AVAiL 研究共纳入1 063 例非鳞癌 NSCLC 患者，评价了 7.5 mg/kg BV 及 15.0 mg/kg BV 联合 CG 方案 [顺铂（cisplatin，DDP）+ 吉西他滨（gemcitabin，GEM] 的疗效。结果显示，与 CG 联合安慰剂组比较，2 种剂量 BV 均能显著延长 PFS，联合低剂量 BV 组、联合高剂量 BV 组和安慰剂组的 PFS 分别为 6.5、

6.7 和 6.1 个月，中位 OS 分别为 13.6、13.4 和 13.1 个月，ORR 分别为 30%、34% 和20%。

2009年7 月在美国召开的第13届世界肺癌大会上新的SAIL研究数据进一步展现了贝伐单抗对非鳞 NSCLC 的治疗潜力.大型Ⅳ期临床研究SAIL 旨在检验贝伐单抗与各类一线化疗方案联合的安全性与有效性，纳入超过2 000例局部晚期或复发性非鳞 NSCLC患者。SAIL 的疗效分析显示：无论是老年患者（年龄＞ 65 岁）还是非老年患者，BV 治疗的相关不良事件发生率均较低。例如非老年患者的高血压、蛋白尿、胃肠管穿孔、伤口愈合并发症、充血性心衰、中枢神经系统出血、咯血或肺出血的发生率分别为 1.1%、0.2%、2.7%、0.4%、0.4%、0.2% 和

1.3%，老年患者则分别为0.4%、0%、2.0%、0%、0.4%、0.8% 和0.4%，老年和非老年患者的血栓栓塞发生率分别为9.4%和13.0%。可见，对于老年患者而言，BV 治疗具有较高的安全性。BV 联合化疗作为非鳞癌SCLC 标准治疗的地位得以确立。

2010 年 ASCO 会议上Wozniak 等报告了Ⅲ期ARIES大型临床试验结果，该研究共入组1970例晚期非鳞癌NSCLC患者，其中包括年龄≥ 70 岁、低体能状态（performance status，PS）、有中枢神经系统（centralnervous system，CNS）转移及抗凝剂应用史等不良因素患者。结果表明，BV 联合不同方案的总体人群 PFS 为 6.7个月，OS 为 13.6 个月 ；年龄≥ 70 岁或有 CNS 转移的亚组患者的 PFS 分别为 6.8 和 6.0 个月，OS 为 12.6 和 11.7个月，均与总体人群数值接近。BV 联合组的动脉血栓、肺出血和 CNS 出血等不良反应发生率与既往的研究报道相似，且均可控制。PS ≥ 2 的患者接受更低剂量的 CP方案，但从中获益不高，不良事件及严重不良事件发生率未增加。作者提出，高龄、低 PS 和 CNS 转移患者不应从接受 BV 治疗人群中排除[20-21]。

3.3 BV 在mBC治疗方面的临床研究进展

2008年，BV已获批准联合化疗用于 mBC 的一线治疗。Ⅲ期临床研究E2100是贝伐单抗治疗乳腺癌的关键性研究，该研究表明贝伐单抗联合紫杉 醇 治 疗

转 移 性 乳 腺 癌（metastatic breast cancer，mBC）可协同增加疗效，其不良反应患者可耐受[6]。因此贝伐单抗联合紫杉醇被批准为一线治疗mBC。

随后进行的另 一 项 Ⅲ 期 临 床 试 验(AVADO)，再次验证了贝伐单抗治疗的临床获益。2010年ASCO 会议报道了AVADO Ⅲ 期 临 床 试 验结果，该试验为多中心随机对照双盲研究，将736 例HER2阴性的局部复发或 mBC 患者随机分成3组，分别接受不超过9个周期的多西紫杉醇（docetaxel，DTX）+ 安慰剂、DTX+BV（7.5 mg/kg）和 DTX+BV（15 mg/kg）治疗直至疾病进展，进展后患者仍可选择 BV作为二线治疗。结果发现，联合 BV 组患者的 PFS 均较联合安慰剂组显著延长，非分层分析安慰剂组中位 PFS 为 8.2 个月，联合低剂量 BV 组中位 PFS 为 9.0 个月（HR＝0.86，P＝0.12），联 合 高 剂 量 BV 组 中 位 PFS 为 10.1 个 月（HR＝0.77，P ＝0.006）；分层分析安慰剂组中位 PFS 为 8.1 个月，联合低剂量 BV 组中位 PFS 为 9.0 个月（HR＝0.80，P＝0.045），联合高剂量 BV 组中位 PFS 为 10.0 个月（HR＝0.67，P ＜ 0.001）；3 组 的 ORR 分 别 为 46%、55%（P＝0.07）和 64%（P ＜ 0.001）。同时，患者不受年龄限制，均可从 BV 治疗中获益；老年患者对 DTX+BV方案的耐受性较好，无严重不良反应。

RIBBON-1 大 型 临 床 试 验 再 次 为 BV 在 mBC一线治疗中的作用和地位提供了有力的依据。此项研究表明，BV 不仅可以联合紫杉类药物，还可联合蒽环类和 CAP 等其他药物一线治疗mBC 患者。 RIBBON-2 Ⅲ期临床试验共纳入 684 例 HER2 阴性的 mBC 患者，随机给予二线化疗联合安慰剂或 BV 进行治疗直至疾病进展，首要终点为 PFS。结果发现，与单纯 化 疗 比 较，BV 联 合 紫 杉 类、GEM、CAP 或 长 春 瑞 滨（vinorelbine，NVB）中任何一种化疗组的 PFS 均显著延长（7.2 个月 vs 5.1 个月，P＝0.007 2），ORR 显著提高（39.5% vs 29.6%，P＝0.019 3），≥ 3 级的不良事件发生率并未显著增加。由此，RIBBON-1/2 研究从“横”、“纵”双向对抗血管生成药物进行了深入探讨，使其联合标准化疗成为 mBC 治疗的新标准[3]。

此后，基因泰克公司完成了一项临床试验，并且将研究数据提交给 FDA，试验数据表明，贝伐珠单抗对“无进展生存期”progression-free survival)的影响微弱，且没有证据表明总生存期有改善，或患者的临床受益明显大于风险。根据与贝伐珠单抗用于治疗转移性乳腺癌有关的所有数据，FDA 已明确了此药物的风险超过受益。

有报道指出，上述有关BV联合PTX、蒽环类及卡培他滨的大型试验报道，只强调了 PTX 联合 BV 没有增加不良反应发生的频率和严重性，并声称大多数不良反应轻微，几乎不影响治疗和总体生活质量，但未报道发生不良反应的总人数。为此，美国食品和药品管理局专家组提供数据表明 ：BV 治疗 mBC 并不能延长患者生存时间，并使3～5级不良事件提高20.2%，增加患者死亡率。因此，美国食品和药品管理局肿瘤药物咨询委员会在 2010 年7月20日的会议上建议取消 BV 作为 mBC 患者一线治疗药的批准令。

近日，美国食品药品管理局（FDA）以及欧洲药品管理局(EMA)分别就贝伐珠单抗治疗乳腺癌的风险获益评价发表声明。FDA 的声明明确建议贝伐珠单抗的说明书中删除乳腺癌适应证；EMA 对贝伐珠单抗分别与紫杉醇、多西他赛联合化疗的评价则指出，贝伐珠单抗与紫杉醇联合使用治疗乳腺癌仍是有价值的，但其与多西他赛联用则风险大于收益。

3.4 BV应用于mRCC 治疗的研究进展

篇二：贝伐单抗说明书

【概述】

阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗体的结构区和可结合VEGF的鼠源单抗的互补决定区。阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，分子量大约为149,000道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值6.2的无菌液体。阿瓦斯汀有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4ml和16ml(25mg/ml)，不含防腐剂。

【药理作用】

通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。

【毒理研究】

目前还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。

阿瓦斯汀可能损害生育能力。

【药代动力学】

静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11～50天），预测达到稳态的时间为100天。 没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。

【适应症】

Avastin适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。

【用法用量】

推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。

在主要手术后28天内不应开始阿瓦斯汀治疗。开始阿瓦斯汀治疗前，手术切口应完全愈合。 ●剂量调整

不推荐使用阿瓦斯汀治疗时减少剂量。如果需要，应按如下方法停用或暂时推迟使用。 如果出现消化道穿孔，需要医学处理的伤口开裂；

严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。

患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿和医学处理尚未控制的严重高血压则推荐暂时推迟使用。在中到重度蛋白尿患者继续使用或暂时推迟使用阿瓦斯汀的危险性尚未明确。

在选择性手术前，阿瓦斯汀应暂时停用几周。

应在手术切口完全愈合后才能重新开始使用阿瓦斯汀。

●使用前准备

应通过专业卫生人员采用无菌技术稀释后才输注。

按5mg/kg的剂量抽取所需的阿瓦斯汀，稀释到总体积为100 ml的0.9%氯化钠注射液。由于产品未含防腐剂，应抛弃小瓶中的剩余部分。

阿瓦斯汀与聚氯乙烯和聚烯烃袋没有不相容。

阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合。

●输液速度

首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。 ●稳定性和保存

Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃ ，避光保存。不能冷冻，不能摇动。 稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时。

【不良反应】

最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口

腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。

最严重的不良反应为：胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。

Genentech和FDA通知医务工作人员有关改动Avastin药物说明书中的警告与副作用部分：

1）会引起一种非常罕见的脑部毛细血管溢漏综合症(RPLS)

RPLS是一种和高血压、液体潴留以及免疫抑制剂在血管内膜的细胞毒性效果的神经系统疾病。主要症状表现为：头痛、癫痫、嗜睡、意识不清、失明和其它一些视觉与神经系统的疾患。可能并发轻度到重度高血压。据报告这些症状是在服用Avastin16个小时到一年的中发生的。

2）鼻间隔穿孔

【注意事项】

●胃肠穿孔／伤口愈合并发症

使用阿瓦斯汀可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用阿瓦斯汀的全过程(但和使用时间的长短没有相关性)。阿瓦斯汀和IFL静推的化疗联用时，胃肠穿孔的发生率为2%。

如果患者在应用阿瓦斯汀的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那阿瓦斯汀应永久停用。为了避免阿瓦斯汀治疗影响伤口愈合/伤口开裂，在应用阿瓦斯汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。

●出血

在应用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的采用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。

●免疫原性

作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受阿瓦斯汀治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。500名接受阿瓦斯汀治疗的患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗阿瓦斯汀抗体存在。

●血压监测

在接受阿瓦斯汀治疗期间，应每2~3周监测其血压。如果出现高血压的患者应更加频繁监测其血压。由于接受阿瓦斯汀治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应继续定期监测其血压。 ●实验室检查

接受阿瓦斯汀治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。患者出现2+或更严重的蛋白尿时应检查24小时尿做进一步评价。

【规格】

单个100 mg包装：含有一瓶4ml的Bevacizumab。(25 mg/ml). NDC 50242-060-01 606 单个400 mg包装：含有一瓶16ml的Bevacizumab。(25 mg/ml). NDC 50242-060-02 608。

在乳腺癌的几项研究中，贝伐单抗的用法有：

A 7.5mg/kg/3w

B 10mg/kg/2w

C 15mg/kg/3w

篇三：贝伐单抗的作用机制

福建医科大学基础临床

——恶性肿瘤靶向分子治疗

6,贝伐单抗的作用机制

。

靶向药物 - 进展

靶向药物

FDA已经批准的以药物基因组学为基础的抗瘤药物的靶向治疗药物名单列举如下：

1997年11月，利妥昔单抗（抗CD20单克隆抗体）获准用于治疗复发性或顽固性低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤。这也是FDA获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体；

1998年9月，曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）获准用于治疗转移性乳腺癌；

2001年10月，甲磺酸伊马替尼（酪氨酸激酶抑制剂）获准用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML）；

2002年9月，Tarceva获准作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。 2003年5月，吉非替尼（抗表皮生长因子单克隆抗体）获准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）；

2004年2月，西妥昔单抗（抗表皮生长因子单克隆抗体）获准用于治疗转移性结直肠癌 。

阿瓦斯汀/阿瓦斯丁/贝伐单抗

基本信息

中文参考商品译名：阿瓦斯汀 阿瓦斯丁

分子结构名：贝伐单抗

【临床药理学 作用机制】

Bevacizumab（商品名Avastin）是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。

也就是说阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸（无胸腺）鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。

安维汀?（贝伐珠单抗（贝伐单抗）注射液）的作用机制血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者[1,2]，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因子[3,4]。VEGF的持续表达，以及VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床前研究的观察结果）[2,5]，可使“直接并且持续靶向于VEGF”成为一种重要的抗肿瘤策略。

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——基础学子

——2012.11.20

篇四：贝伐单抗

贝伐单抗

篇五：贝伐单抗联合顺铂腹腔灌注治疗恶性腹水疗效观察

贝伐单抗联合顺铂腹腔灌注治疗恶性腹水疗效观察

[摘要] 目的 探讨贝伐单抗联合顺铂腹腔灌注治疗恶性腹水近

期疗效及不良反应。 方法 将34例恶性腹水患者分成2组，治疗

组18例，予贝伐单抗（安维汀）5 mg/kg联合顺铂60 mg/m2，腹

腔灌注，第1天；对照组16例，予顺铂60 mg/m2， 腹腔灌注，第

1天。每4周重复，2～3疗程后评价疗效。 结果 贝伐单抗联合顺

铂治疗组cr 7例，pr 8例，nc/pd 3例，orr为83.3%；对照组cr

2例，pr 5例，nc/pd 9例，orr为43.8%。治疗组生活质量改善率

为88.9%，对照组为56.3%两组患者不良反应以i～ⅱ度骨髓抑制及

胃肠道反应为主。 结论 与传统顺铂单药相比，贝伐单抗联合顺铂

组显著提高恶性腹水患者客观缓解率，生活质量明显改善且安全性

好，值得进一步临床验证。

[关键词] 贝伐单抗；顺铂；恶性腹水；腹腔灌注

[中图分类号] r730.53 [文献标识码] a [文章编号] 2095-0616

（2013）05-20-03

恶性腹水是肿瘤患者临床常见的并发症，一旦发生患者预后极差，

目前临床治疗仍以缓解患者局部症状治疗为主，其发病机制复杂多

样，并无明确有效的抗肿瘤治疗手段。据肿瘤新生血管及血管通透

性增加在恶性腹水形成中的重要作用以及已有的试验资料基础，笔

者在临床中应用血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗（安维汀）联合

顺铂治疗恶性腹水对比传统药物治疗，疗效观察报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我科2011年10月～2012年8月就诊恶性腹水患者34例，均

伴有b超证实的中至大量腹水，所有患者均经脱落细胞学病理证实

为恶性积液。其中男18例，女16例；年龄32～75岁，中位年龄

53岁；胃癌11例，结直肠癌8例，乳腺癌6例，卵巢癌6例，肝

癌3例。21例为初治患者，13

例为难治性并多次局部给予博来霉素联合白介素-2治疗，入组前

1个月内未行局部用药控制腹水，预计生存期>2个月。患者用药前

均有不同程度胸闷、憋气、腹胀、纳差等不适，两组患者在年龄、

性别、病理类型、kps评分等基线特性差异无统计学意义（p>0.05），

具有可比性。

1.2 治疗方法

将34例患者分为两组，治疗组18例，对照组16例，于b超定位

处行腹腔穿刺置管持续引流，尽量间断引流尽腹腔积液，以患者症

状明显缓解或b超证实积液明显减少为标准。贝伐单抗联合顺铂治

疗组予生理盐水250 ml+贝伐单抗（瑞士罗氏制药公司，s20100023）

5 mg/kg，生理盐水250 ml+顺铂（齐鲁制药有限公司，h20023461）

60 mg/m2，腹腔灌注，第1天；对照组予生理盐水250 ml+顺铂60

mg/m2，腹腔灌注，之后腹腔灌注生理盐水250 ml，第1天。用药

前给予补液、止吐、保肝等支持治疗，注药前后各给予地塞米松5 mg、

利多卡因5 ml减轻不适，注药结束后嘱患者1 h内更换体位4次，

利于药物在腹腔中均匀充分起作用。每4周重复，2～3个疗程后评

价疗效。

1.3 疗效判定标准

根据who疗效评价标准[1]：完全缓解（cr）：腹水完全消失，维

持4周以上；部分缓解（pr）：腹水显著减少1/2或者更多，维持4

周以上；缓解不明显（nr）：腹水减少不到1/2或者无明显变化；

进展（pd）：治疗后腹水量增加，症状加重。

生活质量改善标准：治疗后kps评分增加20分及以上为明显改善，

增加10分者为改善，无明显变化者为稳定，减少10分或者以上者

为下降。

1.4 统计学方法

运用spssl9.0软件包进行统计学分析，贝伐单抗联合顺铂组与顺

铂单药组客观有效率、生活质量改善情况等比较应用x2检验，

p0.05）。

3 讨论

恶性腹水（malignant ascites，ma）是由各种腹腔原发的或者腹

腔外恶性肿瘤引起的病理状态，临床常见于胃癌、结肠癌、卵巢癌、

胰腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤。恶性腹水发生意味着肿瘤细胞存在于

浆膜腔中，随着病情进展积液量会不断增加，患者出现呼吸困难、

呼吸窘迫、恶心、腹胀、纳差、全身水肿等症状，生活质量严重下

降，同时恶性腹水也是预后差的标志，患者自诊断后平均生存期只

有1～4个月[2-3]。恶性腹水发生为多种因素复杂作用结果，其主

要发病机制可归纳为以下几点[4-5]：（1）浆膜腔内血管通透性增

强，大分子物质漏出并聚集于腹腔中，导致大量液体潴留于浆膜腔

内；（2）肿瘤细胞阻塞淋巴管，淋巴液回流受阻，液体聚集于膜腔

形成腹水；（3）另外内分泌改变也起重要作用，循环血容量减少可

激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起水钠潴留；（4）其他如低蛋

白血症等进一步加重腹水形成。随着研究的不断深入，我们发现血

管通透性增加在浆膜腔积液形成中占非常重要的地位。在癌症等情

况发生时，血管通透性急剧增加，这种情况主要与暴露于血管内皮

生长因子（vascular endothelial growth factor，vegf）有关，

它使大分子物质如血浆白蛋白穿过血管进入间质，而vegf本身同

时还具有促进血管生成的作用[6]。zebrowski bk等[7]报道了胃癌、

直肠癌、卵巢癌患者的腹水中vegf水平明显高于肝硬化腹水中的

表达；体外试验采用抗体中和结肠癌腹水中vegf可以降低脐静脉

通透性，试验结果提示vegf可能通过增加血管通透性促进恶性腹

水形成。之后其他实验发现vegf在恶性胸水中水平明显高于炎症

疾病导致的胸水，血性胸水中高于非血性胸水，提示肿瘤细胞分泌

的vegf可能同样参与恶性胸水聚集并诱发血性胸水[8]。多种癌如

卵巢癌，胃癌，直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌等引起的恶性胸腹

水中均有vegf明显升高，鉴于vegf在恶性浆膜腔积液形成中的作

用，抗vegf治疗可能直接影响恶性积液的产生，并具有抗肿瘤作

用[9]。蔡艳军等[10]研究者建立vegf高表达的人卵巢癌细胞株裸

鼠腹水异种移植模型，用贝伐单抗、顺铂或者两药联合腹腔注射处

理裸鼠，结果发现贝伐单抗组裸鼠腹水量明显受抑，腹水中vegf

水平、肿瘤内微血管密度明显减少，两药联合组可进一步增强上述

作用，试验者认为贝伐单抗联合细胞毒药物可能成为恶性腹水治疗

的?a href="http://www.zw2.cn/zhuanti/guanyuluzuowen/" target="_blank" class="keylink">路椒āhad a.hamilton等[11]报道了1位88岁高龄难治性卵

巢癌恶性腹水患者晚期姑息治疗过程中，由于反复大量恶性腹腔积

液使得该患者生活质量及一般状况迅速恶化，经患者同意临床医师

给予患者贝伐单抗（5 mg/kg）腹腔灌注控制症状，治疗后患者腹

水症状明显缓解且无不良反应发生，患者生活质量得到显著改善直

到死亡，报道者认为贝伐单抗腹腔灌注治疗恶性腹水有效可行值得

进一步研究。而rein dt等[12]进行体外的试验，研究贝伐单抗单

药或者联合紫杉醇治疗人卵巢癌小鼠模型发现，应用贝伐单抗i.v.

或者i.p.联合紫杉醇i.p.治疗后小鼠生存期明显延长且腹水量减

少，该两药联合治疗组之间无统计学差异，因此研究者认为贝伐单

抗腹腔灌注替代静脉滴注方式可能是一种有效的治疗恶性腹水的

方法。

恶性腹水常常是一种肿瘤患者晚期发生的事件，大部分患者生存

期有限，此时期治疗的主要目标是改善患者生活质量，只有小部分

患者经治疗后可延长生存期，当前主要治疗手段包括利尿、穿刺引

写作技巧