窒息引起乳酸中毒,治疗手段之一:二氯乙酸,其生化依据?窒息病人常由于缺氧引起乳酸中毒,这是为什么?窒息治疗手段之一:二氯乙酸,该化合物为丙酮酸脱氢酶复合体激酶的抑制剂,其生化依据

窒息引起乳酸中毒,治疗手段之一:二氯乙酸,其生化依据?窒息病人常由于缺氧引起乳酸中毒,这是为什么?窒息治疗手段之一:二氯乙酸,该化合物为丙酮酸脱氢酶复合体激酶的抑制剂,其生化依据
窒息引起乳酸中毒,治疗手段之一:二氯乙酸,其生化依据?
窒息病人常由于缺氧引起乳酸中毒,这是为什么?窒息治疗手段之一:二氯乙酸,该化合物为丙酮酸脱氢酶复合体激酶的抑制剂,其生化依据是什么?

窒息引起乳酸中毒,治疗手段之一:二氯乙酸,其生化依据?窒息病人常由于缺氧引起乳酸中毒,这是为什么?窒息治疗手段之一:二氯乙酸,该化合物为丙酮酸脱氢酶复合体激酶的抑制剂,其生化依据
楼主你可能搞错了,二氯乙酸是丙酮酸脱氢酶复合体的激动剂,它促进丙酮酸代谢生成乙酰CoA,抑制乳酸的生成.
详细可看：
二氯乙酸盐----------开发中的新药
美国弗罗里达大学医学院医学系 严子梦博士综述
二氯乙酸盐是一种处于研究阶段的候选新药,同时它亦是一些氯代有机物(如三氯乙烷、三氯乙酸)和药物(如氯霉素、水合氯醛)的代谢产物,以及自来水氯化处理的副产物之一.近年来此药受到美国、加拿大、瑞士、奥地利、加纳、英国及日本等国的关注,并对其在多种疾病中的治疗意义和毒副作用进行了实验研究与临床评价.目前已知此药主要对心血管及代谢性疾病,如心肌或脑缺血、糖尿病、先天性或代偿性乳酸酸中毒等具有治疗作用,而对其毒理的研究则主要从环保卫生的角度出发,评价其对人体健康的影响.有关此药80年代以前的研究情况已由Stacpoole进行综述.本文主要介绍90年代以来有关此药的研究进展.
1、理活性与临床应用
在体内葡萄糖氧化产生乙酰辅酶A过程中,丙酮酸是连接乳酸和丙氨酸代谢的重要中间体.丙酮酸脱氢酶复合物是葡萄糖和丙酮酸氧化过程中的限速酶,它催化丙酮酸氧化脱羧,产生乙酰辅酶A.这一过程是葡萄糖氧化进入三羧酸循环以及调节乳酸和丙氨酸代谢的重要步骤,如图1所示.丙酮酸脱氢酶的调节是通过底物(丙酮酸、ADP)激活、终产物(乙酰辅酶A、NADH)抑制和可逆磷酸化,即磷酸化抑制、去磷酸化激活.镁和钙离子可激动丙酮酸脱氢酶磷酸酶,使丙酮酸脱氢酶处于去磷酸化(活性)状态.丙酮酸脱氢酶激酶则被乙酰辅酶A、NADH和激酶激动蛋白激活,而被辅酶A、NAD、ADP、丙酮酸和二氯乙酸抑制[1-3].

二氯乙酸是丙酮酸脱氢酶复合物的激动剂,它通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶来激活丙酮酸脱氢酶复合物.在正常生理情况下,乳酸、丙氨酸与丙酮酸之间处于平衡状态.在组织缺氧情况下,如激烈运动造成的组织缺氧及高乳酸水平,二氯乙酸盐可通过增加氧摄取、激动丙酮酸脱氢酶复合物,促进乳酸氧化,补充能量供应,从而改善缺氧组织的能量代谢状况[4-5]；而对心肌或脑缺血,在葡萄糖氧化供能不足情况下,改善能量供应,即可缓解心肌或脑缺血的症状.正是基于以上作用,二氯乙酸盐对心、脑血管疾病具有治疗意义.另一方面,二氯乙酸盐对于代谢性疾病的治疗作用在于通过促进乳酸氧化,降低血液乳酸水平,改善机体的酸碱代谢平衡,缓解酸中毒症状,如对先天性或代偿性(如疟疾造成的)乳酸酸中毒.
根据二氯乙酸盐的药理活性,动物实验与临床研究主要用于心及脑血管疾病、糖尿病,以及各种疾病引起的乳酸酸中毒.动物实验结果显示,二氯乙酸盐能增加心肌摄氧量和氧化磷酸化,提高心肌功效,从而改善缺血心肌的能量代谢和功能.在促进乳酸氧化、增加能量供应的同时,降低乳酸水平也有利于减少缺氧性酸中毒[6-7].临床研究亦显示,二氯乙酸盐能改善心脏血液动力学指标,提高氧的利用度,以及降低外周血管阻力[8,9].对因线粒体异常引起的脑代谢障碍患者,使用二氯乙酸盐进行一周的短期治疗,口服给药剂量为25mg/kg,一日2次.此药不但能够降低血液乳酸、丙酮酸和丙氨酸的水平,还能显著降低脑组织中乳酸/肌酸比率,提高胆碱/肌酸和N-乙酰天门冬氨酸/肌酸比率；对促进脑组织氧化代谢、神经及神经胶质的功能都有明显的作用[10].此外,二氯乙酸盐对实验动物的脑缺血有保护作用[11],还能缓解中枢神经系统缺血造成的乳酸酸中毒,改善神经电生理功能[12].
二氯乙酸盐对糖尿病的治疗意义在于其降低血糖和脂肪的作用.此药能将细胞代谢以脂肪氧化为主转变成以糖氧化为主.这种转变是因为二氯乙酸盐具有三种相关的胰岛素样作用：1．激动糖酵解；2．促进葡萄糖氧化；3．抑制脂肪酸氧化.在对大鼠和小鼠进行的试验中,二氯乙酸盐对Ⅱ型糖尿病和Ⅱb、Ⅳ或V型高脂蛋白血症有降低甘油三酯的作用.此外,二氯乙酸盐是胆固醇合成限速酶——羟甲基谷氨酰辅酶A还原酶的非竞争性抑制剂,但对其作用机理尚不清楚.对糖尿病,二氯乙酸盐还能降低血糖、乳酸、丙氨酸和β-羟基丁酸的水平,抑制糖原合成,并且可减少对胰岛素的需求.至于二氯乙酸盐是否适合临床长期用于治疗糖尿病,对其毒副作用、给药剂量和时间间隔均有待于进一步探索[3].
对先天性线粒体酶缺乏引起的乳酸酸中毒,除了二氯乙酸盐之外,目前尚无其它替代选择.尽管二氯乙酸盐也不能根治该病,但就改善酸中毒症状和控制并发症而言,此药比碳酸氢钠和复合维生素具有更积极的治疗意义.与碳酸氢钠相比,二氯乙酸钠不但能够缓解酸中毒,而且能够改善血液动力学指标[8].一些长期服用二氯乙酸盐的儿童患者,不仅酸中毒症状得到缓解,且其生长发育状况亦得到改善,并且未发现二氯乙酸盐引起的毒副作用[1,13].对于发生在肝脏移植过程中的乳酸酸中毒,二氯乙酸盐与碳酸氢钠并用能够安全有效地减少乳酸蓄积,缓解酸中毒,同时可减少碳酸氢钠的用量,降低高血钠症的发生率[14].二氯乙酸盐尚可以治疗严重疟疾引起的乳酸酸中毒,而且不影响抗疟药奎宁的药代动力学[15,16].
然而,二氯乙酸盐对各种疾病引起的乳酸酸中毒的治疗意义,还存在不少疑问.某些报告显示,尽管使用二氯乙酸盐能够明显改善酸中毒症状,但对具以下各疾病患者的生存和病因治疗没有根本意义,如对先天性乳酸酸中毒婴儿[17]、烧伤患者[18]、内毒素引起的休克[19],以及因呼吸、心血管或代谢疾病引起的乳酸酸中毒患者[20,21].由于对二氯乙酸盐药理作用的认识还很不深入,目前该药对先天性线粒体酶缺乏或其它疾病引起的代偿性乳酸酸中毒的治疗意义还在进一步评价之中.
参考文献：
严子梦; 二氯乙酸盐——开发中的新药[J]; 国外医药.合成药.生化药.制剂分册; 1997年04期; 202-206